2019, Vol. 39
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征[1]，随着生活结构的改变NAFLD发病率有逐年升高的趋势[2]。NAFLD包括单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，前者是良性非进展性疾病，而后者可进展为肝硬化、肝衰竭及肝癌[3]。因此，早期干预非常重要。维生素D是一种类固醇激素，具有抗炎、抗纤维化及调节细胞生长等作用，与多种疾病的发生相关[4]。肝脏与维生素D关系密切，肝细胞微粒体提供了其活化所必须的25-羟化酶，因此慢性肝病患者体内普遍存在维生素D不足或缺乏的现象[5]。
目前大多采用肝脏B超检测诊断NAFLD [6]，其使用设备和操作人员等因素的影响较大，导致NAFLD诊断和分级存在较大差异，本文通过MRI梯度回波T1WI同/反相位成像扫描技术根据公式算得肝脏脂肪含量，避免了人为因素干扰，较为客观，且准确性更高[7]，目前关于血清25(OH)维生素D水平与NAFLD肝内脂肪含量的关系未见相关报道。因此，本研究拟探讨血清25(OH)维生素D与T1WI同/反相位测定肝内脂肪含量的关系。
1 资料和方法 1.1 研究对象病例选择2017年6~8月我院健康体检及住院患者。共纳入非酒精性脂肪性肝病者120例，其中男女各60例，年龄20~50(38.80±7.43)岁。本研究经医院伦理委员会批准，所有纳入者均签署知情同意书。
1.2 诊断标准纳入标准：所有患者均符合2010年《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》诊断标准[2]。排除标准：既往大量饮酒史(男性>30 g/d，女性>20 g/d，连续20年以上，或饮酒量>80 g/d，连续5年以上)，HbsAg阳性或抗HCV抗体阳性，自身免疫性肝病，肝豆状核变性，其他慢性肝病，恶性肿瘤，甲状腺疾病及肾脏病，并除外药物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻，库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征等导致脂肪肝的特殊情况。
1.3 一般资料及生化指标检测测量入组病人的身高、体质量、腰围及血压(SBP、DBP)。测定谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、空腹血糖(FPG)。HOMA-IR采用稳态模式评估法(HOMA-IR)评估，IR指数(用HOMA-IR表示)=FPGxFINS/22.5。应用ELISA法检测血清25(OH)维生素D水平。计算体质量指数(BMI)=体质量/身高平方(kg/m2)。
1.4 分组方法依据2018年《维生素D及其类似物的临床应用共识》，将患者分为血清25(OH)维生素D>75 nmol/L(n= 25，A组)，50~75 nmol/L(n=35，B组)，25~50 nmol/L(n= 32，C组)，< 25 nmol/L(n=28，D组)。
1.5 肝脏脂肪含量定量检测在西门子syngo.via工作站进行图像分析：首先目测肝脏病灶在同相位与反相位图像上的信号强度差异，取信号强度差异最大区域进行测量(选取感兴趣区避免大血管及胆管区域，FOV大小应用复制粘贴功能保证同反相位选取面积相同，然后记录数据)。采用肝脂肪变性指数(FI)客观计算信号丢失量来判断肝脂肪含量多少，计算公式为FI=(Iip-Iop)/Iip(Iip为肝脏在同相位像上的信号强度，Iop为反相位像上的信号强度)[8]。
1.6 统计学方法使用SPSS 19.0软件包对数据进行统计分析，全部计量资料用均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析及Spearman相关分析，两两比较采用LSD-t检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 四组患者一般资料及生化指标的比较(表 1)
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表 1 各组一般资料及生化指标比较 Tab.1 Comparison of general data and biochemical indexes among the 4 groups (Mean±SD) |
血清25(OH)维生素D>75 nmol/L者(A组)25例(20.83%)；50~75 nmol/L者(B组)35例(29.17%)；25~ 50 nmol/L者(C组)32例(26.67%)；< 25 nmol/L者(D组)28例(23.33%)。4组患者BMI、WC、GGT、TC、HOMA-IR呈递增趋势，差异具有统计学意义(P < 0.05)，年龄、SBP、DBP、ALT、AST、ALB、TG、LDL-c、FPG，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 血清25(OH)维生素D与各指标之间的相关性分析(表 2)|
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表 2 血清25(OH)维生素D与各指标的相关性分析(r) Tab.2 Association between serum 25(OH) vitamin D and various indicators in patients with NAFLD |
以血清25(OH)维生素D为应变量，分别与年龄、SBP、DBP、BMI、WC、ALP、GGT、FPG、TC、LDL-C及HOMA-IR等指标进行相关性分析，发现血清25(OH)维生素D与BMI、WC、TC、LDL-C、HOMA-IR、FPG呈负相关关系(P < 0.05)，与年龄、SBP、DBP、ALP、GGT无相关关系(P>0.05)。
2.3 血清25(OH)维生素D与T1WI同/反相位测定NAFLD肝脏脂肪含量的相关性分析结果C组及D组患者中，随着血清25(OH)维生素D的减低，肝内脂肪含量升高，呈负相关关系(P < 0.05，r=-0.732，-0.612)。A组及B组血清25(OH)维生素D与肝内脂肪含量未发现相关关系(P>0.05)。随着血清25(OH)维生素D含量减低，肝脏脂肪含量升高，呈负相关关系(P < 0.05，r=-0.125)(表 3)。
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表 3 各组血清25(OH)维生素D与NAFLD肝脏脂肪含量的相关性分析(r) Tab.3 Association of serum 25(OH) vitamin D with liver fat content in patients with NAFLD |
B组(28.66±6.45)%及C组(38.74±11.47)%肝脏脂肪含量高于A组(22.79±6.10)%，但差异无统计学意义(P>0.05)。D组(54.79±5.28)%肝脏脂肪含量高于A、B、C三组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
3 讨论2018年《维生素D及其类似物的临床应用共识》 [9]指出，血清25(OH)维生素D < 20 μg/L(50 nmol/L)为维生素D缺乏，20~30 μg/L(50~75 nmol/L)为维生素D不足，>30 μg/L(75 nmol/L)为维生素D充足，< 10 μg/L(25 nmol/L)为严重缺乏。此外，已知25(OH)维生素D在体内的半衰期为2~3周，检测血清25(OH)维生素D浓度是评估外周血中维生素D状态的最可靠方式[10]。维生素D水平与季节、地域有关[11]，因此本试验集中选取同一地区夏季人群为研究对象，检测血清25(OH)维生素D浓度水平，最大程度的减少入组病人的差异，避免影响试验结果的准确性。维生素D水平下降可引起胰岛β细胞功能紊乱，从而导致糖耐量异常，还能作用于脂肪细胞，并通过NF-κB途径下调炎性细胞因子IL-6，TNF-α及IL-1β [12]。本研究结果显示，以血清25(OH)维生素D为应变量，分别与年龄、SBP、DBP、BMI、WC、ALP、GGT、FPG、TC、LDL-C及HOMA-IR等指标进行相关性分析，发现血清25(OH)维生素D与BMI、WC、TC、LDL-C、HOMA-IR、FPG呈负相关关系(P < 0.05)，与年龄、SBP、DBP、ALP、GGT无相关关系(P>0.05)，以上研究证实了维生素D缺乏的NAFLD者可能易合并糖尿病、肥胖及血脂异常，但仍需进一步研究证实血清25(OH)维生素D的相关影响因素。
肝穿刺活检是诊断NAFLD的“金标准”，然而肝穿刺活检是一项有创检查，存在内出血、胆漏、血肿及感染等严重并发症，而且容易造成采样误差，因此不适合作为脂肪肝筛查和疗效评估方法[13]。MRI-PDFF是近年来新兴的技术，采用了化学位移成像技术，获得外磁场作用下水和脂肪质子的图像及信号强度，通过计算脂肪质子密度占水分子与脂肪质子密度总和的百分比诊断肝脂肪变性[14]。研究[15]显示以3.71%、13.03%和16.37%为界值，MRI-PDFF诊断轻、中、重度脂肪变的AUC分别为0.99、0.90和0.92，诊断效能与1H-MRS相似[16]。本文采用的测定肝脏脂肪含量的方法为化学位移成像，主要依据梯度回波的相位效应，脂肪肝在反相位上呈低信号，在同相位上脂肪肝与正常肝实质呈等或稍高信号[17]。有学者对US、CT、T1WI双回波及1H-MRS定量诊断脂肪肝的文献进行Meta分析得出，以梯度回波T1WI同/反相位和1H-MRS被认为是无创且定量诊断脂肪肝最佳的影像学检查方法[18]。D'Assignies等[19]指出T1WI双回波同/反相位和1H-MRS测量得出脂肪分数(FF)，与组织病理学结果和极低密度脂蛋白及胆固醇浓度密切相关，T1WI双回波同/反相位和1H-MRS所得的FF是无创检出脂肪肝和准确测量脂肪的最佳参数。T1WI双回波同/反相位能提高脂肪肝与正常肝脏的信号对比，明显提高脂肪肝的检出率，且只需一次屏气就能完成，除了铁沉积外，影响因素相对较少，正常值相对稳定，是值得推荐的脂肪肝定量评价手段[20]。阳宁静等[8]采用肝脂肪变性指数(FI)客观计算信号丢失量来判断肝脂肪含量多少，计算公式为FI=(Iip-Iop)/ Iip(Iip为肝脏在同相位上的信号强度，Iop为肝脏在反相位上的信号强度)，将FI与肝脂肪变性的病理结果进一步对照研究显示，两者呈轻中度相关。Imajo等[21]发现，NAFLD患者中血清25(OH)维生素D水平低于健康者，且低水平血清25(OH)维生素D的NAFLD发病率为高水平的3倍。有研究认为[12, 22] NAFLD患者存在血清25(OH)维生素D缺乏，且低血清25(OH)维生素D水平与NAFLD显著相关。有研究认为[23-24]，NAFLD组血清25(OH)维生素D水平显著低于无NAFLD组，在NAFLD组中维生素D缺乏的患者比例较无NAFLD组明显升高。以上文献均证实了NAFLD者血清25(OH)维生素D水平低于健康者，但未发现血清25(OH)维生素D与肝内脂肪含量的关系。本研究选择肝左右叶非脉管区域取同反相位均值，并将血清25(OH)维生素D与同反相位信号强度计算公式测得肝脂肪含量进行相关性研究，本研究结果显示随着血清25(OH)维生素D含量减低，肝脏脂肪含量升高，呈负相关关系(P < 0.05，r=-0.125)。血清25(OH)维生素D与肝内脂肪含量呈明显负相关，提示随着脂肪肝进展血清25(OH)维生素D逐渐减少，上述结果与胡丹丹等[25]研究结果一致。目前已有文献证实补充维生素D对改善NAFLD者胰岛素抵抗具有积极作用，同时可以控制NAFLD疾病的发展[26]，本研究亦发现血清25(OH)维生素D与HOMA-IR呈负相关关系，但是，关于血清25(OH)维生素D水平与NAFLD的相关机制并不明确，可能的机制为维生素D可以减轻肝脏组织、外周组织对胰岛素的抵抗，提高血液中载脂蛋白水平的表达，提高肝脏清除脂肪的能力，从而减少肝脏中脂肪的沉积[27-28]。在高脂联合维生素D缺乏饮食诱导胰岛素抵抗与肝脂肪变性的小鼠模型中发现，这些小鼠出现小肠粘膜萎缩、肠道通透性增加、肠道微生态紊乱、内毒素血症及系统性炎症[29]，这些因素构成了胰岛素抵抗与肝脂肪变性的基础。因此，血清25(OH)维生素D既可以作为评估胰岛素抵抗以及肝脏脂肪变严重程度的一个重要因素，同时也可以为干预治疗NAFLD提供了一个新的思路[25]。
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