2020, Vol. 40
普通变异型免疫缺陷病（CVID）是一种异质性疾病，是原发性免疫缺陷病中较为常见的一种。CVID患者以免疫球蛋白G（IgG）减少，伴或不伴有IgA、IgM降低为特征。1953年Janeway发现第1例CVID患者[1]，1999年欧洲免疫缺陷病协会和全美免疫缺陷病协作组提出了CVID诊断标准[2]，2016年国际专家共识提出了一套CVID的诊断框架[3]。CVID可累及多个器官和系统，临床表现具有异质性，这增加了诊断的难度，常出现误诊、漏诊。诊断延迟与患者预后不良密切相关。因此，加强对于CVID临床特点的认识，对患者进行早期诊断和治疗至关重要。CVID是一种罕见病，在国内并无确切发病率的报道，多以个案形式进行报道。本研究回顾性分析13例在我院诊断为CVID患者的临床特征，以提高医务工作者对该病的认识。
1 资料和方法 1.1 研究对象收集2010年1月1日~2019年9月26日在我院诊断为CVID患者的临床资料。目前我国对于该病尚无统一的诊断标准。本研究采用2016年国际专家共识中CVID的诊断标准[3]：（1）具有至少一种典型的临床表现（感染、自身免疫、淋巴细胞增殖等性疾病），如无典型症状满足以下2~5项标准也可诊断为CVID，特别是家族性病例；（2）间隔至少3周测得的两次IgG降低，若IgG过低可不必重复测量；（3）IgA或IgM降低；（4）T细胞依赖或非T细胞依赖的抗原反应受损；（5）排除其他导致低-丙种球蛋白血症的原因，如药物、病毒感染、染色体异常、共济失调毛细血管扩张、非霍奇金淋巴瘤等；（6）可进行基因检测。患者诊断的年龄应大于4岁。
1.2 研究方法回顾性分析满足上述诊断标准CVID患者的一般情况（包括患者年龄、性别、民族、体质量指数（BMI）、首诊科室）、临床表现、合并疾病、实验室检查、影像学检查、组织病理学检查、治疗和转归。
1.3 统计学分析应用统计学软件SPSS 21.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，计数资料以例数（百分比）表示。
2 结果 2.1 CVID患者基础资料共纳入13例CVID患者，其中男性7例（53.8%），女性6例（46.2%），2例（15.4%）藏族，11例（84.6%）汉族。本研究中有7例患者可获得BMI信息，其中有4例患者偏瘦（BMI＜18.5）。发病年龄范围4~61岁，发病年龄为24.46±16.82岁，诊断年龄范围15~65岁，平均诊断年龄为32.54±14.86岁，延迟诊断年限范围1~22年，延迟诊断中位数5年（IQR：2~15年）。5例（38.5%）患者首诊科室为急诊，2例（15.4%）为风湿免疫科，2例（15.4%）为骨科，2例（15.4%）为消化内科，1例（7.7%）为呼吸内科，1例（7.7%）为中西医结合科。患者基本信息如表 1。
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表 1 CVID患者基本信息 Tab.1 Basic information of CVID patients |
最主要的临床表现为反复的感染，10例（76.9%）患者表现为呼吸道反复的感染，3例（23.1%）表现为反复腹泻，其中1例（7.7%）患者同时存在反复的呼吸道感染和腹泻。反复呼吸道感染的患者常表现为咳嗽咳痰，可伴有发热、咯血、呼吸困难。反复腹泻的患者大便表现为水样、蛋花样或糊样，多伴乏力，伴或不伴有腹痛、食欲不振，不伴有呕吐。1例（7.7%）患者表现为反复口腔溃疡。患者具体临床特征见表 2。10例（76.9%）并发慢性呼吸系统疾病，3例（23.1%）并发自身免疫系统疾病，5例（38.5%）脾大。4例（30.8%）患者有结核病史，其中1例（7.7%）有肺结核和结核性胸膜炎病史。具体见表 2。9例（69.2%）患者曾存在耐药菌的感染，具体情况见表 3。
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表 2 CVID患者的临床特征 Tab.2 Clinical characteristics of CVID patients |
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表 3 CVID患者耐药菌感染情况 Tab.3 Drug-resistant bacterial infections in CVID patients |
CVID患者免疫球蛋白降低，10（76.9%）例球蛋白降低，6例（46.2%）白球比升高。所有的患者IgG、IgA、IgM均降低，分别有4例、9例和5例患者低至无法测量，IgG中位数为1.84 g/L；IgA中位数小于66.7 mg/L；IgM中位数为61.10 mg/L；3例（25.0%）患者IgE降低，4例（33.3%）小于5 IU/mL，1例未测。12例补体C3和补体C4检测中，7例（58.3%）患者补体C3降低，均数为0.8488±0.3282 g/L；4例（33.3%）患者补体C4降低，均数为0.2090±0.5925 g/L。13例患者均接受淋巴细胞亚群检查，9例（69.2%）CD3淋巴细胞亚群比例升高；10例（76.9%）CD4淋巴细胞亚群比例降低；11例（84.6%）CD8淋巴细胞亚群比例升高；10例（76.9%）CD4/CD8降低。共6人测定T细胞亚群绝对计数，其中3例（50.0%）CD3绝对计数降低；3例（50.0%）CD4绝对计数降低；3例（50.0%）CD8计数升高。共7人测定B细胞计数，5例（71.4%）B细胞百分比降低，1例（14.3%）正常，1例（14.3%）升高；5例（71.4%）患者B细胞绝对计数降低，2例（28.6%）升高。部分患者存在肝功能异常，3例（23.1%）总胆红素升高；5例（38.5%）AST升高；2例（15.4%）ALT升高；3例（23.1%）ALP升高；12例（92.3%）总蛋白降低；8例（61.5%）白蛋白降低。5例（38.5%）患者大便球杆比升高，其中3例（23.1%）患者菌量减少。
2.4 CVID患者影像学表现13例患者有胸部影像学资料。胸部CT提示8例（61.5%）患者肺内表现为斑片影，1例（7.7%）患者表现为片团影，6例（46.2%）存在肺不张，10例（76.9%）表现为支气管扩张，7例（53.8%%）有纵膈淋巴结增大。5例（38.5%）患者有腹部影像学资料，肠系膜淋巴结增大3例（23.1%），肝大1例（7.7%），脾大2例（15.4%），肾囊肿3例（23.1%），肝囊肿2例（15.4%），脾囊肿1例（7.7%），肝硬化1例（7.7%）。
2.5 CVID患者组织病理学检查有3例患者进行胃肠镜检查。1例患者活检示小肠绒毛萎缩，粘膜内水肿，腺体分泌减少，粘膜内淋巴细胞增多，有淋巴滤泡形成。1例患者活检示十二指肠降段粘膜中度慢性炎，散在嗜酸性粒细胞浸润，灶区淋巴组织增生。末端回肠粘膜中度慢性炎，以淋巴细胞为主，活动（+++），可见隐窝周围炎，灶区间质水肿。1例患者胃活检示粘膜轻度慢性炎。
2.6 CVID患者治疗与转归12例（92.3%）患者在院内给予静脉输注丙种球蛋白治疗，同时针对并发疾病给予相应治疗。抗感染治疗中，2例（15.4%）患者未使用抗生素，3例（23.1%）使用一种抗生素，5例（38.5%）先后使用2种及以上抗生素，3例（23.1%）联合使用2种及以上抗菌药物。以上患者使用抗感染等对症治疗后病情均得到不同程度缓解。其中1例患者因肝硬化、消化道大出血死亡，其余12例患者好转出院。
3 讨论CVID是一种少见病。其发病率各个地区报告不同，欧洲发病率为1: 10 000~1: 50 000 [4]，亚洲发病率较低，日本约0.25/10万[5]，台湾地区约为0.019/10万[6]。CVID发病率的差异可能与各地区诊断标准和医疗水平差异有关。我国目前尚无确切发病率的相关报道。由于对该病的认识不足，误诊、漏诊等因素，实际上CVID的发病率可能更高。CVID可在任何年龄发病，通常第1个十年和第3个十年是发病的高峰期[7-8]。CVID患者常因漏诊、误诊导致诊断延迟，约6~8年[7, 9-10]。发病年龄晚和诊断延迟会增加CVID患者死亡的风险[8, 11]。虽然CVID发病率在男女性别上并未发现差异，但男性患者发病年龄和诊断时间早于女性患者[7-8, 10, 12-13]。本研究中患者发病、诊断年龄范围跨度大，无男女性别差异，延迟诊断中位数5年。
CVID的发病机制目前尚不清楚，仅10%~20%的CVID患者具有遗传背景[12, 14]。现在已发现ICOS、BAFF、TACI、TWEAK、CD20、CD21、PIK3CD、PIK3R1、LRBA等基因突变与CVID的发病有关[15]。然而单基因突变仅能解释部分患者的发病原因，CVID遗传机制可能还与多基因遗传、环境因素以及表观遗传等有关[15]。虽然目前不推荐对CVID患者常规进行基因检测，但基因检测可以预测部分CVID患者的临床表型，特别是对于并发非感染性疾病的患者，可优化治疗。也有研究者认为由单基因突变引起的CVID可被认为是具有CVID表型的一种原发性免疫缺陷，称为CVID样疾病[16]。本研究中，13例患者均无确切家族史，均未进行基因检测。
CVID患者临床表现多样，反复感染最为常见，感染以呼吸道和消化道为主。出现感染的CVID患者往往发病年龄更早[8]。肺部感染是CVID患者最常见的临床表现和首发症状[17]。在Bagheri等[18]的研究中有68.2%的患者出现肺部感染。本研究中有10例（76.9%）患者存在反复的呼吸道感染。文献报道肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是CVID患者呼吸道感染常见的病原体[9]。本研究纳入的CVID患者中检出多药耐药的前三位的病原体为铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎链球菌，标本主要来源于痰液。我们研究的13例患者中有10例影像学提示存在支气管扩张的表现，符合肺内结构性病变容易感染铜绿假单胞菌的特点。而CVID患者并发支气管扩张可能与反复的下呼吸道感染密切相关。蓝氏贾第鞭毛虫、空肠弯曲杆菌和沙门氏菌是胃肠道感染最常见的病原体[19]。在CVID患者中，幽门螺旋菌感染率并未增加，这可能与抗生素使用频繁有关[19]。其他部位的感染在CVID患者中也可见。在本研究中分别有1例患者存在鼻窦炎和中耳炎，1例患者存在结膜炎，还有1例并发尿路感染，2例并发口腔感染。除此之外，本研究发现CVID患者发生严重感染的机率较高。我们的研究中有2例（15.4%）患者发生了血源感染，这增加了住院时长和死亡风险。还有2例（15.4%）患者曾患脑膜炎。在国内另一项研究中，有14%的患者发生脑膜炎[20]。在欧洲免疫缺陷学会的注册数据中，脑膜炎发生率为0.17% [11]，Mu?abak等[21]的单中心研究中，有6.5%的患者发生过脑膜炎。我国研究中脑膜炎的患病率远高于其他研究，可能与研究纳入的病例数较少有关。
CVID患者多并发自身免疫性疾病，恶性肿瘤，淋巴增殖性疾病，肉芽肿性疾病、慢性呼吸系统和胃肠道疾病等非感染性疾病[9, 13, 22]。CVID患者易并发自身免疫性疾病，这可能与CVID和自身免疫性疾病存在共同的遗传基础、反复的感染、免疫失调以及对自身抗原失去耐受性有关[23]。自身免疫性疾病症状的出现可能早于反复的感染，常作为CVID患者的首发症状。对被诊断为自身免疫性疾病的患者进行血清免疫球蛋白定量测定有利于早期发现CVID，避免延迟诊断。文献报道有9%~20.2%的的患者并发自身免疫性血细胞减少，常见特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性中性粒细胞减少症[9, 12, 20]。我们的研究中未发现有自身免疫性血细胞减少的患者，这可能是因为本研究纳入的患者病例数较少。并发系统性自身免疫性疾病的CVID患者中女性的比例高于男性，最常见的是幼年特发性关节炎和成年类风湿关节炎，其次为幼年脊椎关节炎和未分化炎性关节炎[24]。CVID患者由于特异性抗体生成受损，并发自身免疫性疾病的CVID患者自身免疫抗体常呈阴性，这增加了自身免疫性疾病的诊断难度。临床医生在诊断时应注意识别。本研究中有3例患者并发自身免疫性疾病，1例未分化关节炎，1例幼年特发性关节炎、1例结缔组织病未定型。3例患者自身免疫抗体检测中仅一例患者抗核抗体阳性，其余均为阴性。
CVID患者也常并发慢性呼吸系统疾病，常见慢性阻塞性肺疾病、肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺疾病和支气管扩张[11]。在Moazzami等[17]的研究中约有53.8%的CVID患者出现肺功能异常，21.5%的患者表现为限制性通气功能障碍，18.4%的患者表现为阻塞性通气功能障碍。本研究84.6%的患者并发支气管扩张，远远高于其他研究。在Oksenhendler等[9]的研究中，有14%患者并发支气管扩张，在Quinti等[25]的研究中，支气管扩张的患病率为47.3%~53.7%。支气管扩张的患者的胸部影像学还常因痰液阻塞而表现为肺不张。支气管扩张可能与患者频繁的下呼吸道感染、CD4+T细胞减少、诊断年龄晚和诊断延迟有关[17, 26]。本研究有3例患者未并发支气管扩张，IgG均≥3 g/L，而并发支气管扩张的10例患者中，8例IgG＜3 g/L。我们的结果表明IgG＜3 g/L的患者更易出现反复的肺部感染，引起支气管扩张。Quinti等[25]的长达5年的队列研究也发现，诊断时较低的IgG水平与以后的肺部感染相关，但是并发支气管扩张和未并发支气管扩张的两组患者的IgG水平差异无统计学意义。
CVID患者并发肉芽肿性疾病可累及全身各处，以肺部、皮肤、肝脏、肾脏、淋巴结、胃肠道、眼睛最为常见[27]。CVID患者恶性肿瘤风险增大，以淋巴瘤和胃癌最为常见[28]。本研究未有患者并发恶性肿瘤，这可能与研究中患者的年龄有关，仅有1例患者诊断时年龄大于50岁。CVID患者在胃肠道的表现可分为感染、慢性炎症、恶性肿瘤和自身免疫性等，在治疗前应先明确病因。并发慢性胃肠道疾病的CVID患者临床表现常为反复的腹泻、腹痛和消化不良，病理学可类似于乳糜泻、克罗恩病和结肠炎等慢性炎症疾病[29]。本研究有3例患者存在反复腹泻，病理结果与以前的研究类似，常表现慢性胃肠炎、绒毛萎缩、淋巴细胞增多、浆细胞缺失和隐窝变形[9, 21, 30]。浆细胞缺失是CVID并发胃肠道疾病活检时最重要的线索，但是其在整个胃肠道的分布是不均的，应同时进行多部位活检以确定组织学诊断[29]。我们发现5例患者大便球杆比升高，3例患者菌量减少。这可能是因为反复的感染导致抗生素使用频繁和IgA缺乏引起的[31]。研究发现健康人群肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为主，而CVID患者的菌群中厚壁菌门、放线菌门和疣微菌门丰富[32]。研究认为CVID患者存在肠道菌群失调，并且可能与CVID的发病有关[33]。CVID患者可能出现肝功能异常，常见ALP升高，最常见的组织学异常为结节性再生性增生[34]。在本研究中5例患者出现AST升高，2例出现ALT升高，3例患者存在ALP的升高。我们的研究中5例（38.5%）患者存在脾大，这在CVID患者中是常见的，引起脾大的原因也是多样的。丹麦的一项研究中有22.4%的患者存在脾大[10]，在欧洲的一项研究中有40.5%患者脾大[12]。
研究认为B细胞、T细胞、Toll样受体、树突细胞以及先天淋巴样细胞缺陷与CVID的发病有关[19]。CVID的发生可能与B细胞向浆细胞和记忆B细胞分化过程障碍有关，但现有证据未提示CVID患者B细胞计数有一致的变化趋势。T细胞分泌的细胞因子对于B细胞的激活和分化起着重要的作用，在CVID患者中也常见T细胞数量减少和功能缺陷。有研究发现幼稚CD4+T细胞数与临床严重程度评分和脾大呈负相关[35]。关于在CVID患者中T细胞水平的研究结果并不一致[10, 21, 35-37]。本研究中7例患者有B细胞计数的资料，5例患者降低，2例患者升高，变化趋势不一致。可能需要更多的病例以判断CVID患者B细胞计数的变化特点。69.2%的患者CD3+T细胞比例升高，76.9%患者CD4+T比例降低，84.6%患者CD8+T细胞比例升高，76.9%患者CD4/CD8降低。共6人测定T细胞亚群绝对计数，其中3例CD3绝对计数降低，3例CD4绝对计数降低，3例CD8计数升高。我们认为CD4+T细胞降低是T淋巴细胞降低的主要原因。我们的研究发现58.3%患者补体C3降低，33.3%患者补体C4降低。补体系统是固有免疫和适应性免疫的桥梁，C3、C4可介导机体的免疫应答和炎症反应。已有研究证明C3、C4在系统系红斑狼疮患者中降低[38]。因此，我们推测CVID还与机体补体系统受损相关。
CVID患者IgG降低，甚至部分患者低至无法检测，不同地区、种族和年龄标准可能不同。我们的研究中有5例患者IgG低于0.33 g/L。Mahlaoui等[8]的研究认为诊断时的IgG与IgA、IgM水平之间呈正相关，基于IgG是否大于4 g/L将CVID患者分为IgG＜4 g/L和IgG≥4 g/L两组，IgG＜4 g/L组患者更易发生严重细菌感染，住院天数更长。CVID患者IgA多降低，有学者认为IgA降低是CVID患者的一个重要特征[3]。本研究纳入的患者IgA均降低，其中69.2%的患者IgA低至无法检测（＜66.7 mg/L）。我们发现在美国的研究人群中，也有70%的人血清IgA水平低至无法检测（＜100 mg/L）[7]。在Quinti等[25]的研究中，在5年随访期间发生肺炎的患者的IgA水平低于未发生肺炎的患者。需要更多的研究探索IgA降低是否能鉴别出临床表现更严重、预后更差的患者子集。IgM水平可能与肺部感染频率呈负相关，并发支气管扩张的CVID患者的IgM水平低于未并发支气管扩张的患者[8, 14]。男性患者IgM低于女性，这可能是男性患者症状早于女性的原因[10, 13]。在CVID患者中IgE偶可降低，IgE降低的CVID患者更易发生恶性肿瘤[39]。本研究中纳入患者IgG、IgA、IgM均降低，部分患者IgE降低。
CVID患者临床表现和免疫学特征存在异质性，分类有利于加强对疾病的认识和对患者的分类管理。目前根据临床表现和实验室数据已提出多种分类，但运用并不广泛[19]。感染、慢性肺部疾病和恶性肿瘤是CVID患者死亡的主要原因[18]。目前CVID缺乏特异性治疗手段，免疫球蛋白替代疗法对感染性疾病有效。研究发现免疫球蛋白替代治疗可以降低CVID患者感染的发生机率，但是不能阻止支气管扩张的发展，这可能是因为抗体无法到达粘膜表面发挥作用[7, 18]。免疫球蛋白替代治疗可采用静脉和皮下两种方式给药，皮下给药时可加用重组人透明质酸酶以加强吸收[3]。目前指南推荐静脉注射丙种球蛋白的起始剂量为每月0.4~0.5 g/kg，皮下注射丙种球蛋白的起始剂量为每月0.4~0.6 g/kg，对于存在支气管扩张、肠道疾病、脾大的患者可给予更高剂量[3]。本研究中，患者均采用静脉输注的方式给与丙种球蛋白。对于反复感染的患者接种灭活的流感疫苗可能存在一定的益处[3]。虽然免疫球蛋白替代疗法可以降低CVID患者感染性疾病的发生频率，但对于并发的非感染性疾病没有确切的疗效，非感染性疾病成为CVID患者死亡的主要原因[11, 13]。2019年英国免疫学会/英国原发性免疫缺陷网络发布了一套关于CVID非感染性并发症监测和管理的建议，强调了多学科团队合作管理和并发症基线评估以及早期监测的重要性[40]。非感染性并发症的治疗与不合并CVID时的治疗原则一样。
综上所述，CVID患者常表现为反复的感染，也可并发自身免疫性疾病、肉芽肿性疾病、慢性呼吸系统、胃肠道疾病和恶性肿瘤。由于临床医生的认识不足，常因漏诊、误诊导致延迟诊断。CVID患者IgG降低，IgA、IgM也常降低。B细胞、T细胞缺陷与CVID的发病机制有关，对B细胞和T细胞的检测可能有助于CVID患者的临床分类。CVID患者较普通人群更易发生严重感染，抗生素的使用更频繁，耐药菌感染的机率增大。免疫球蛋白替代治疗是预防CVID患者合并感染的主要手段。CVID患者并发非感染性疾病的治疗原则与不合并CVID时一样。诊断延迟是导致CVID不良结局的重要因素，因此，强化对本病的认识，早期诊断和治疗，有助于改善预后。
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