2020, Vol. 40
高甘油三酯血症与冠心病的发生发展相关[1]。流行病学荟萃分析[2-3]、孟德尔随机化研究[4-5]及药物临床研究[6]均表明甘油三酯（TG）升高与心血管病风险增加有关，而且降低TG能带来心血管事件获益，因此，目前认为高TG是心血管病的独立危险因素。2019年ESC/ EAS血脂异常管理指南推荐他汀类药物作为高TG（TG≥2.3 mmol/L）合并高心血管病风险患者的首选药物，但是常规他汀类药物剂量对TG的降幅在10%~20%之间[7]，而更大剂量的他汀类药物虽有更明显的TG降幅，但也可能带来他汀不耐受问题[8-9]。所以，在他汀类药物基础上，指南也指出可以考虑联合n-3类脂肪酸、非诺贝特来降低TG。
PCSK9抑制剂作为最强效的降胆固醇药物，已有明确的心血管保护作用，尤其是在他汀不耐受的心血管疾病人群中更是不二选择。国外研究[10]表明PCSK9抑制剂还有一定的降TG作用，但不同的临床研究[28-29]中PCSK9抑制剂对TG的有效性存在争议。在PCSK9抑制剂进入中国市场后，也出现了TG治疗前后无明显统计学差异的现象[11-12]。但是，无论国外还是国内的临床研究，均未明确纳入TG＞4.52 mmol/L人群来比较PCSK9抑制剂在不同基线TG下对TG的影响。因此我们选择观察PCSK9抑制剂对国人TG的作用，尤其是高甘油三酯血症（HTG）人群中的治疗效果。
1 资料和方法 1.1 研究对象研究纳入2019年2月~2020年3月在南方医科大学南方医院（n=21）、中山大学附属第一医院（n=9）、佛山市南海区人民医院（n=14）、玉林市第一人民医院（n=8）、广东省人民医院（n=7）就诊并规律使用PCSK9抑制剂（瑞百安，Evolocumab）治疗的59名患者，为明确不同TG基线下PCSK9抑制剂对血脂谱的影响，根据2017年《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识》[13]将患者分为4组：TG正常组（Normal，TG≤1.7 mmol/L，n=24）、TG轻度升高组（Mild，1.7＜TG≤2.3 mmol/L，n=11）、TG中度升高组（Moderate，2.3＜TG≤5.6 mmol/L，n=13）、TG重度升高组（Severe，TG＞5.6 mmol/L，n=11）。排除标准：已具备以下任一明确原因导致的高甘油三酯血症患者，包括：肾病综合征、甲状腺功能减退及已明确的引起甘油三酯升高的药物使用。
1.2 研究方法 1.2.1 病史采集收集所有研究对象包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病史、治疗时间（从第1次开具瑞百安到最近1次血脂复查时间为止），瑞百安治疗前/治疗后依折麦布、贝特类药物（仅非诺贝特）及他汀类药物（包括阿托伐他汀及瑞舒伐他汀）使用情况；收集患者入院或门诊抽血的血脂参数：治疗前后TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）等资料。
1.2.2 数据处理TC改变度（TC change）定义为治疗后和治疗前TC的差值与治疗前TC的比，即TC改变度=（治疗后TC-治疗前TC）/治疗前TC。TG改变度（TG change）定义为治疗后和治疗前TG的差值与治疗前TG的比，即TG改变度=（治疗后TG-治疗前TG）/治疗前TG。LDL-c改变度（LDL-c change）定义为治疗后和治疗前LDL-c的差值与治疗前LDL-c的比，即LDL-c改变度=（治疗后LDL-c-治疗前LDL-c）/治疗前LDL-c。HDL改变度（HDL change）定义为治疗后和治疗前HDL的差值与治疗前HDL的比，即HDL改变度=（治疗后HDL-治疗前HDL）/治疗前HDL。
1.2.3 统计方法运用spss 26.0进行统计学分析。计量资料正态分布，用均数±标准差描述，两组间比较方差齐性采用t检验；计量资料非正态分布或方差不齐，以M（Q1，Q3）表示中位数及第25%百分位值及第75%百分位值，两组间比较用Mann-Whitney U检验。多组间方差齐性采用单因素方差分析，两组间比较采用Scheffé法；若方差不齐，则用Kruskal-Wallis H检验，两组间比较采用Bonferroni法校正。计数资料采用百分比表示，率和构成比采用χ2检验或Fisher's精确概率检验。比较治疗前后的配对资料若不满足正态分布则采用配对Wilcoxon符号秩检验，满足正态分布用配对t检验。如果是重要参数，则不论是否正态分布，均数±标准差、M（Q1，Q3）等形式表示。所有P值采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 PCSK9抑制剂对血脂的影响总体上，我们观察了中位时间32（19，48）d的59名心血管高危患者在PCSK9抑制剂治疗前后的血脂变化。在治疗前，所有患者的TG基线平均值为3.52± 4.46 mmol/L，中位值为1.86（1.27，3.17）mmol/L，PCSK9抑制剂治疗后TG平均降幅为19.80%，中位降幅为30.28%，治疗后TG平均值为1.83±1.20 mmol/L，中位值为1.47（0.98，2.19）mmol/L。治疗前的TC中位值为5.91（4.87，7.27）mmol/L，TC中位降幅51.39%，治疗后TC中位值为2.92（2.30，3.88）mmol/L。治疗前的LDL-c基线平均值为3.90±1.59 mmol/L，PCSK9抑制剂治疗后LDL-c平均降幅为56.34%，中位降幅为69.17%，治疗后LDL-c平均值为1.41±0.91 mmol/L。治疗前的HDL-c基线平均值为1.12±0.26 mmol/L，PCSK9抑制剂治疗后HDL-c平均升高3.42%，HDL-c中位升高为1.64%，治疗后HDL-c平均值为1.15 ± 0.39 mmol/L。TG、TC、LDL-c在治疗后对比基线水平差异均有统计学意义，P均＜0.001。治疗后HDL-c对比基线差异无统计学，P=0.469。
2.2 甘油三酯基线分组的临床基线特征根据TG基线分为正常组、轻度升高组、中度升高组及重度升高组4组，各组的TG基线分别为：1.22、1.86、2.83、6.70 mmol/L。在治疗前各组TG基线存在差异并具有统计学意义（表 1，P=0.000），两两比较发现各组中位值存在差异并有统计学意义（P均=0.000），而正常组与轻度升高组、中度升高组、重度升高组还存在TG分布差异，轻度升高组与重度升高组之间也存在TG分布差异。
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表 1 甘油三酯四分组临床基本资料 Tab.1 Demographic and clinical characteristics of the patients in the 4 groups with different baseline triglyceride levels |
各组HDL-c基线存在差异，两两比较发现重度升高组与正常组，重度升高组与轻度升高组之间存在差异并有统计学意义（P均＜0.05），其余各组之间无显著差异。用药史方面，治疗前依折麦布使用史存在差异，轻度升高组使用率最高，达72.73%，而重度升高组使用率最低，仅9.09%，但在治疗后各组依折麦布使用率均有不同程度的升高，而重度升高组在PCSK9抑制剂后使用率也提高至45.45%。治疗前，54.55%的重度升高组患者使用贝特类药物，治疗后，该比例升至63.64%，其余3组患者则一直未服用贝特类药物。各组年龄、性别、高血压史、糖尿病病史、冠心病病史、LDL-c基线、TC基线、HDL-c基线、治疗前后他汀类使用史以及治疗时间上差异没有统计学意义。特别地，重度升高组有一个病人复查时未检测LDL-c，因此在进行LDL-c的降幅比较时人数为58人。
2.3 甘油三酯基线分组下PCSK9抑制剂对血脂的影响PCSK9抑制剂治疗后正常组的TG改变度中位值为-14.89%，轻度升高组为-11.96%，中度升高组为-46.37%，重度升高组为-68.31%。经Kruskal-Wallis H检验，正常组、轻度升高组、中度升高组及重度升高组TG改变度不全相同（表 2，P=0.000）。两两比较并用Bonferroni法校正后，TG改变度差异存在于正常组与中度升高组（调整后P=0.017）、正常组与重度升高组（调整后P=0.000）、轻度升高组与中度升高组（调整后P=0.025）、轻度升高组与重度升高组（调整后P=0.001）。其它组之间差异无统计学意义。
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表 2 PCSK9抑制剂治疗后甘油三酯四分组的血脂变化 Tab.2 Changes of blood lipids after treatment in the 4 groups with different baseline triglyceride levels with PCSK9 inhibitors |
各组的LDL-c改变度不全相同（表 2，图 1，P=0.007）。两两比较发现正常组和重度升高组存在差异，（调整后P=0.009），其余各组LDL-c改变度差异无统计学意义。各组的TC改变度不全相同（P=0.033）。各组HDL-c改变度无明显差异（P=0.577）。
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图 1 PCSK9抑制剂治疗后甘油三酯分组的血脂变化 Fig.1 Changes of blood lipids in different groups of triglycerides after treatment with PCSK9 inhibitors. |
正常组TG基线中位值为1.22 mmol/L，治疗后中位值0.97 mmol/L，PCSK9抑制剂对正常组TG影响无统计学意义（表 3，P=0.126）。轻度升高组TG基线中位值为1.86 mmol/L，治疗后中位值1.78 mmol/L，PCSK9抑制剂对轻度升高组TG影响无统计学意义（P=0.534）。中度升高组TG基线中位值为2.83 mmol/L，治疗后中位值1.47 mmol/L，PCSK9抑制剂能降低中度升高组TG水平（P=0.002）。重度升高组TG基线中位值为6.70 mmol/L，治疗后中位值3.01 mmol/L，PCSK9抑制剂能降低重度升高组TG水平（P=0.003）。
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表 3 甘油三酯四分组治疗前后甘油三酯比较 Tab.3 Comparison of triglycerides in four groups before and after treatment with PCSK9 inhibitors |
以2.3 mmol/L作为TG分界值，正常组、轻度升高组及中度升高组经PCSK9抑制剂治疗后达到阈值的百分比较高，但重度升高组TG≤2.3 mmol/L的比例较低，仅27.27%。根据2019年ESC/ESA血脂异常管理指南建议，将LDL-c的阈值划分为1.4 mmol/L、1.8 mmol/L、2.6 mmol/L三个标准，各组LDL-c在PCSK9抑制剂治疗后达到1.4 mmol/L、1.8 mmol/L、2.6 mmol/L的百分比差异无统计学意义（表 4，P＞0.05）。
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表 4 PCSK9抑制剂治疗后甘油三酯四分组达到LDL-c、TG阈值的百分比 Tab.4 Achieving percentage in LDL-c and TG thresholds in four groups after treatment with PCSK9 inhibitors |
相关性分析：将TG基线水平与TG改变度做Spearman相关分析，发现甘油三酯基线水平与甘油三酯改变度相关（r=-0.407，P=0.001，图 1）。
3 讨论一项纳入10659名参与者为期22年的前瞻性研究发现，人群中TG最高的1/4的人群对比最低的1/4人群，冠心病（CHD）发生风险增加了60%（HR 1.60，95%CI 1.25-2.05，P＜0.001）[14]；同时，基因学研究也表明，导致TG升高的基因发生功能缺失突变将降低40% CHD风险（OR 0.60，95%CI 0.47-0.75，P=4×10-6）[15]。FILED[16]及ACCORD[17]研究证实，在高TG血症中，降低TG能降低心血管事件风险，且合并低HDL-c时心血管患病风险降低得更为明显。因此，高TG是心血管疾病的独立危险因素和治疗靶目标。
现在，降TG的常用药物为他汀类药物、贝特类药物及n-3类脂肪酸，指南指出他汀类药物是高TG合并心血管病高危人群的一线治疗药物。但是，他汀类药物常规剂量在降低TG上作用有限，而大剂量他汀类药物往往会增加他汀相关的副作用，同时，目前指南推荐的联合降TG的贝特类药物及n-3类脂肪酸心血管获益的临床证据相对有限。因此，我们急需一种既能降低大剂量他汀类药物副作用，又能带来确切心血管获益，且有降低TG潜力的药物，我们将目光投向新型的降脂药物―PCSK9抑制剂。
PCSK9抑制剂主要通过阻断循环中PCSK9与LDL受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9-LDLR复合物通过内化作用降解，促进LDL-c的代谢来降低循环中LDL-c水平[18-19]。临床研究表明循环中PCSK9与TG水平存在正相关关系[20-22]，而且PCSK9基因的功能缺失突变也将导致较低的TG水平[23-24]，Wieneke等[25]提出血浆PCSK9参与TG代谢的可能机制：PCSK9通过消耗LDLR而阻止中间密度脂蛋白和乳糜微粒残余物的代谢从而升高TG，也可能通过对其他LDLR样受体，如CD36、VLDL受体的降解来升高TG。但是，在PCSK9抑制剂对TG的影响方面，不同的研究得出的结果大相径庭：TG降幅差异从3.3%[26]到33.7%[27]，且相比对照组降幅不总是达到统计学意义。
FOURIER研究纳入了27564名有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，发现PCSK9抑制剂不仅能带来心血管事件获益，也能降低15.5%TG（与安慰剂组对比，P＜0.001），与基线相比TG下降16.2%[10]；Michel等[28对8个ODYSSEY Ⅲ期研究共4269名高胆固醇血症患者进行综合分析，发现PCSK9抑制剂不仅能显著降低LDL-c，也能降低17.3%TG（相比安慰剂组，P＜0.0001），与基线相比TG下降16.4%]。但是，纳入50名家族性高胆固醇血症病人的TESLA Part B研究发现，PCSK9抑制剂治疗组与基线相比TG平均下降2.3%，与安慰剂相比TG只降低3.3%，P=0.62[26]；Dirk等[29]则对DESCARTES研究中的905名高胆固醇血症患者进行分组研究，发现在糖尿病亚组中，PCSK9抑制剂治疗组相较安慰剂组TG下降8.8%（P＞0.05）。
我们的研究表明PCSK9抑制剂能平均降低TG 19.80%，但不同TG基线降低幅度有所差异，在TG正常组和轻度升高组TG改变度不明显，但在中度升高组及重度升高组，TG中位降幅显著且与基线相比差异具有统计学意义。若以2.3 mmol/L作为TG分界值，TG＞2.3 mmol/L组的TG改变度为-50.79%，PCSK9抑制剂对TG降幅明显并有统计学意义（P=0.001）；但在TG＜2.3 mmol/L组中则无明显影响（P=0.130）。相关性分析表明TG基线与TG改变度存在相关性。与其他临床研究结果相似，我们的研究表明PCSK9抑制剂也能显著降低LDL-c，平均降幅达56.34%，研究还表明，虽正常组与重度升高组相比LDL-c改变度存在差异，但重度升高组对LDL-c改变度降幅仍超过50%，且各分组在PCSK9抑制剂治疗后LDL-c≤1.8 mmol/L的百分比无统计学差异。PCSK9抑制剂也能显著降低TC，平均降幅为47.65%，中位降幅为51.39%，甘油三酯不同分组间TC改变度无明显差异。但是，PCSK9抑制剂治疗后HDL-c并无明显改变，各组间HDL-c改变度也无明显差异。
本研究中纳入的患者例数虽不多（59名），但TG却表现明显的降低，我们认为一个可能原因是PCSK9抑制剂对TG的影响与TG基线有关系，即当TG较高的时候，PCSK9抑制剂可能有较为明显的作用，但TG基线较低时，这种改变并不明显。因为既往绝大部分临床研究[10, 30-34]，纳入的人群均排除TG＞4.52 mmol/L的个体，导致TG的基线较低。但是，我们的研究并没有排除高TG的病人，其中TG升高病人（TG≥1.7 mmol/L）就占59.32%，而TG重度升高（TG≥5.6 mmol/L）的病人占18.64%。
值得说明的是，Evan等的研究也得到了相似的结论。他们进行了一个纳入4个Ⅲ期临床试验共1791名受试者的研究，分析PCSK9抑制剂的降TG幅度可能与甘油三酯基线有关。该研究将TG分为＜1.70 mmo/L，1.70≤TG≤2.82 mmol/L以及TG≥2.82 mmol/L三个组，每组的TG基线平均数分别为1.12 mmol/L、2.11 mmol/L及3.17 mmol/L，结果发现随着TG基线的升高，PCSK9抑制剂降TG幅度更为明显[35]。但Evan等的研究并没有指出TG的降幅是否具有统计学意义，而我们的研究则表明，当TG较低时，TG改变度可能不明显或较低，只有TG基线达到某一水平，降TG的效果才较为显著。
本研究尚存在以下不足：首先，本研究纳入样本量偏少，且纳入的高TG血症比例较大，对真实人群的代表性不足，可能存在偏倚；其次，本研究并没有设置病例对照，而仅比较治疗前后的血脂谱，可能混淆其他因素对TG的影响；最后，本研究平均观察时间为41.32 d，中位观察时间32（19，48）d，观察时间较短且时间不一也可能对研究结果造成影响。
综上所述，本研究首次重点分析了PCSK9抑制剂对中国人群TG的影响，并可能在国际上首次明确纳入了严重高TG人群（TG＞5.6 mmol/L），比较不同TG基线下PCSK9抑制剂对血脂的影响，发现PCSK9抑制剂能显著降低LDL-c、TC及TG，而对HDL-c影响不明显；同时，我们研究结果显示在TG≥2.3 mmol/L人群中TG有明显降幅。基于其心血管获益，我们有理由认为PCSK9抑制剂是心血管病高危人群合并高TG血症患者在他汀基础上的优选联合药物。
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