患有先天性心脏病需要进行心脏手术的儿童，必须在手术前和手术后进行反复的经胸超声心动图（TTE）检测。但是，由于恐惧和焦虑等原因，儿童常常难以配合检查。因此，为了使患儿体验更好，TTE程序更有效、准确，接受TTE的儿童有必要接受镇静以减轻其焦虑感及运动伪影。然而，在ICU以外的地区，可用于小儿的镇静剂非常有限，众多药物均不建议用于儿童^[1]。

右美托嘧啶，一种高度选择性的α2激动剂，是一种具有镇痛作用的新型镇静剂，无呼吸抑制作用，可模拟自然的非快速动眼睡眠^[2-3]，可以为儿童提供安全有效的镇静。如作为择期手术的辅助药物^[4]和用于MRI或TTE的镇静剂^[5-6]。

在临床实践中，我们发现心脏手术前后的患儿镇静时需要右美托嘧啶剂量不同，先天性紫绀性心脏病和非紫绀性先天性心脏病患儿需要的剂量也不同。但是，目前尚无关于这些差异的研究。目前关于右美托嘧啶镇静进行研究多关注于某一固定剂量应用于某一手术^[7-8]或与某一全麻药物合用^[9]后的有效性与安全性，尚无采用滴定法测量有效量的研究^[10-12]，也尚无对比心脏手术前后用药剂量差异的研究。本文目的即在于确定先天性非紫绀性心脏病患儿在经历心脏手术前后镇静需要的右美托嘧啶剂量以及相关不良反应的发生率，为临床实践提供更令人信服的证据。

本项研究是在重庆医科大学附属儿童医院进行的，已获得重庆重庆医科大学附属儿童医院伦理审查委员会批准（文件号：2016124），并在chictr.org.cn上进行了注册（ChiCTR-OPC-17012665）。收集我院2017年9月18日~2017年11月20日之间，患有非紫绀性先天性心脏病，需要进行TTE的患儿64名。根据是否经历过行手术将患儿分为术前组（A组）、术后组（B组）。5名儿童的父母拒绝参加这项研究，7名儿童不符合纳入标准，A组中有5名儿童因为检查后确诊未患心脏病而未纳入（图 1）。所有患儿均在父母的陪同下完成本实验。纳入标准：年龄在3岁以下；ASA分级Ⅰ~Ⅲ级；计划在镇静剂后接受TTE；，患有先天性非紫绀性心脏病；即将接受心脏手术或接受心脏手术后1月。排除标准：患儿监护人拒绝参与；对任何研究药物成分过敏；鼻腔分泌物过多；鼻结构异常；肝或肾功能不全；心律不齐；呼吸道炎症；早产儿；21三体性综合征；正在使用β受体阻滞剂或地高辛。

图 1(Fig.1)

图 1 流程图 Fig.1 Flowchart of patient enrollment

患儿禁食至少1 h后，由不参与数据收集的麻醉护士给予鼻内右美托嘧啶。给药方法：用1 mL注射器将指定剂量的未稀释的右美托嘧啶滴入两个鼻孔，同时轻捏患儿鼻翼以增加吸收。患儿平躺在父母的怀抱，保持仰卧姿势1~2 min。接下来由不知道药物剂量的麻醉医生评估镇静效果，每5 min评定1次，评估依据为（MOAA/S）。

镇静成功的判断标准如下：镇静成功：给药后30 min内MOAA/S小于或等于3；镇静失败：30 min后，患儿MOAA/S评分大于3，或者TTE时由于患儿体动而无法完成检查。

每位患儿的用药剂量由改良序贯法^[13-15]确定。将两组起始剂量均设为2.0 μg/kg，两个患儿用药间隔为0.25 μg/kg。后续受试者的右美托嘧啶剂量根据前一受试者的效果确定。如果镇静失败，则下一位患者右美托嘧啶的剂量增加0.25 μg/kg。如果患儿镇静成功，则下一位患者右美托嘧啶的剂量减少0.25 μg/kg，当每组有6个由失败到成功的转折点时即可终止实验^[14-15]。

从给药（基线）开始，使用便携式监护仪连续监测心率（HR）和血氧饱和度（SpO₂），每5 min测量一次呼吸频率（RR）和无创血压（NBP），直到出院为止。镇静起效时间定义为从给药开始到镇静满意时间的时间，苏醒时间为从镇静成功到醒来的时间，心动过缓和低血压分别定义为心率和血压降低幅度超过基线的20%。

本实验中如果镇静失败，将对患者施加一次额外的“补救”剂量的右美托嘧啶（鼻内1 μg/kg），以便患儿完成检查。如果补救镇静再次失败，临床医生则根据自己经验采取进一步措施。在整个研究过程中，TEE技师和孩子的监护人对右美托嘧啶剂量均不知情。两组之间的其他变量（例如环境噪声，照明，室温）相同。

完成TTE检查后，将患儿转移到恢复室继续观察，直到满足离院标准。离院标准为MAS评分≥9。在接下来的24 h内，我们仍会随访每位患儿。所有的观察和数据记录均由不知道患儿确切剂量的麻醉医生实施。

所有数据均使用R软件（版本3.2.5）进行分析，P < 0.05认为差异具有统计学意义。ED₅₀计算方法为所有失败到成功转折的中点的平均值^[14]。此外，我们还使用保序回归重新计算了ED₅₀和ED₉₅，用bootstrapping算法计算了95%置信区间^[13]。

最终共有47位受试者成功完成了研究，A组共纳入22名受试者（7名男性；年龄：13.8±6.4月；体质量：9.1±2.4 kg）（图 2A）。B组招募了25名受试者（10名男性；年龄：15.8±5.7月；体质量：9.3±2.7 kg）（图 2B）。表 1列出了人口统计学变量。A组和B组之间没有差异（P>0.05）。两组的起效时间，检查时间和苏醒时间均无差异（P> 0.05，表 2）。表 3列出了两组患者具体患病情况。

图 2(Fig.2)

图 2 两组组患者用药剂量 Fig.2 Dexmedetomidine dose in each patient in group A and B. A successful dose is indicated by a solid circle, and a failed dose by an open circle.

表 1(Tab.1)

表 1 人口学资料 Tab.1 Demographic data of the patients in the two groups Demographic information Group A Group B P Age (month)* 13.8±6.4 15.8±5.7 0.286 Weight (kg)* 9.1±2.4 9.3±2.7 0.851 Fasting time (h)* 2.0±0.9 2.1±0.7 0.433 Body temperature (℃)* 37.0±0.3 36.9±0.3 0.399 Male/female** 7/15 10/15 0.666 Insomnia rate** 27.30% 33.30% 0.665 *Data are presented as Mean±SD, t-test; **expressed as frequency, chisquare test.

表 1 人口学资料 Tab.1 Demographic data of the patients in the two groups

表 2(Tab.2)

表 2 两组的起效时间，检查时间和苏醒时间的比较 Tab.2 Sedation induction time and wake-up time after dexmedetomidine administration in the two groups (Mean±SD) Time (min) Group A Group B P Induction time 17.5±3.5 19.0±4.9 0.388 Examination time 5.5±2.2 4.9±1.3 0.479 Wake-up time 29.7±6.1 32.3±9.4 0.433

表 2 两组的起效时间，检查时间和苏醒时间的比较 Tab.2 Sedation induction time and wake-up time after dexmedetomidine administration in the two groups (Mean±SD)

表 3(Tab.3)

表 3 患儿所患心脏病种类 Tab.3 Types of cardiac abnormalities in the two groups (n) Groups Ventricular septal defect Atrial septal defect Patent ductus arteriosus Patent foramen ovale A 7 10 5 4 B 10 14 8 1 Some patients have two or more cardiac abnormalities at the same time.

表 3 患儿所患心脏病种类 Tab.3 Types of cardiac abnormalities in the two groups (n)

术前组的ED₅₀为1.84μg/kg（95%CI，1.68~2.00μg/kg），术后组为3.38 μg/kg（95%CI，3.21~3.54 μg/kg）（P < 0.05，表 4）。基于保序回归的计算结果：术前组的ED₅₀和ED₉₅值分别为1.79 μg/kg（95%CI，1.49~2.00 μg/kg）和2.18 μg/kg（95%CI，1.96~2.23 μg/kg）；术后组ED₅₀和ED₉₅值分别为3.32 μg/kg（95%CI，3.08~3.50 μg/kg）和3.68 μg/kg（95%CI，3.47~3.73 μg/kg）（P < 0.01，表 4）。

表 4(Tab.4)

表 4 两种计算方法下患儿的ED50 Tab.4 Dose-response data of intranasal dexmedetomidine administration for TTE sedation in the two groups derived by the Dixon-Massey up-and-down sequential allocation method and isotonic regression ED50 or ED95 Group A Group B P Dixon-Massey ED50 (μg/kg)* 1.84 (1.68-2.00) 3.38 (3.21-3.54) 0.000 Isotonic Regression ED50 (μg/kg)** 1.79 (1.49-2.00) 3.32 (3.08-3.50) 0.000 ED95 (μg/kg)** 2.18 (1.96-2.23) 3.68 (3.47-3.73) 0.000 ED50 or ED95 with 95% CI; * by Student's t-test, ** by Mann-Whitney U test.

表 4 两种计算方法下患儿的ED50 Tab.4 Dose-response data of intranasal dexmedetomidine administration for TTE sedation in the two groups derived by the Dixon-Massey up-and-down sequential allocation method and isotonic regression

此外，我们在实验中发现A组和B组的SPO₂均没有明显变化，B组的SPO₂略有增加。两组HR和RR略有下降，但不超过基线的20%。A组有1名儿童经历了心动过缓。在24 h的研究期间，两组均未观察到其他不良事件，例如呼吸抑制、反流误吸等。

在本研究中，我们使用Dixon序贯法评估并比较了右美托嘧啶滴鼻镇静用于非紫绀性先天性心脏病患儿心脏手术后前后的ED₅₀及安全性。相比于其他方法，Dixon序贯法需要较少的样本量即可算出较为精确的ED₅₀。此外本文还运用保序回归法估算了ED₅₀及ED₉₅。

增加剂量可以提高镇静的成功率，然而，不良反应发生率也会随药量的增加而增加^[16-20]。对于经历过心脏手术的患儿来说，手术可能修复了潜在的分流，这会减少右美托嘧啶的需要量。但是在另一方面，接受过手术的儿童会更加惧怕医院场景，检查过程中会更加不愉快，从而需要使用更高剂量的镇静剂。因此，明确心脏手术前后患儿的用药剂量在临床上显得比较重要。

由于各种实验条件和人群不同，鼻内右美托嘧啶的有效剂量在婴幼儿中仍然不确定。右美托嘧啶滴鼻已被广泛用于儿童各种检查的镇静，文献报道的剂量范围多在1~3 μg/kg^[16-26]。研究表明使用1 μg/kg的右美托嘧啶滴鼻可使53%~57%的儿童获得满意镇静^[23-24]，这与本研究结果有一定差距我们认为可能与研究人群、年龄以及检查种类不同有关。还有报告称，与较低剂量相比，2 μg/kg的剂量可取的更满意的镇静效果，并且不会增加心血管方面的副作用^[25]。

目前没有证据表明除单心室先心病外，不同类型先心病的药代动力学有不同^[27-28]。此外，有研究显示先天性非紫绀性心脏病患儿和先天性紫绀性心脏病患儿的药代动力学可能会有所不同^[29]。因此，在本研究中我们仅招募了患有非紫绀性先天性心脏病的儿童，且未根据具体心脏病的类型进行更进一步的亚组分析。

本研究发现，不同人群需要的镇静剂量是不一样，术后组的儿童需要更多的右美托嘧啶才能获得足够的镇静作用，这可能是之前研究差异性的来源之一。我们认为可能是药物耐受性，焦虑以及由伤口引起的不适等原因造成的。

对于心脏手术后恢复期的患者，术后镇静是必要的。重症监护室（ICU）往往会使用镇静剂，因为它可以减轻因手术，插管，机械通气，吸痰等操作引起的不适和焦虑。药理学研究表明，连续服用又美可以产生药物耐受性^[22]。迄今为止，关于右美托嘧啶耐受性发生率的数据有限。许多中心根据经验建议将右美托嘧啶的使用时间限制为48 h或更短^[26]。

在本研究中，A组和B组的HR和RR均降低了，而SPO₂却没有。先前的研究表明，右美托嘧啶对血压的影响呈双相性^[30]。在低浓度下，右美托嘧啶的主要作用是通过集中介导交感神经并抑制交感神经的神经传递来降低血压^[31-33]。由于大多数儿童都会因为紧张而心动过速、血压增高，因此他们可能反而受益。

本研究是通过Dixon序贯法获得ED₅₀，该方法需要较少样本量即可。因此，本研究中ED₉₅^[22]的计算仅为估算值，进一步的研究需要大的样本量。此外，本研究的局限性还包括一些潜在的混杂因素，例如镇静前一晚的睡眠质量可能会干扰该研究。

综上所述，右美托嘧啶是一种合适的用于TTE镇静剂，具有许多优点，如恢复时间短暂、不会产生严重的副作用。患有非紫绀性先天性心脏病的儿童在心脏手术前需要较少的右美托嘧啶即可完成TTE手术，右美托嘧啶对这些患儿来说也比较安全。当这些患儿经历了心脏修复术后需要较大剂量的镇静剂才能获得满意的镇静效果。临床实践中，当我们选择右美托嘧啶滴鼻用于儿童TTE镇静时，应考虑儿童是否有手术史。