脑卒中是一种常见的神经系统疾病，其致残率、死亡率和复发率均较高^[1]。我国每年因脑卒中死亡人数大约为160万，已超过心脏疾病成为我国居民死亡首要原因^[2]。并且，我国脑卒中患者中约60%~70%为缺血性脑卒中^[3]。近年来，虽然脑卒中病死率有所下降，但其复发率仍未下降，甚至复发次数有所增加^[4]。有研究表明，人群中缺血性脑卒中复发率约为首发率的六倍，且缺血性脑卒中复发患者在30 d内病死率为40%，为首发缺血性脑卒中患者的两倍^[5]。虽然其复发率较高，但有研究表明，积极的二级预防可以减少约80%的缺血性脑卒中复发^[6]。若能尽早识别出脑卒中复发高风险患者，将有利于有效的二级预防措施的尽早实施；因此，建立有效的脑卒中复发风险预测模型非常必要。

CHA₂DS₂-VASc评分是Lip等文献通过改善CHADS₂评分，于2010年提出的新的房颤脑卒中风险分层管理评分。该评分在CHADS₂评分的基础上增加女性和血管疾病为危险因素，并进一步细化了年龄的影响^[7]，其对欧美人群房颤患者脑卒中的风险预测效果已得到广泛认可^[8]；国内研究表明，该评分也可用于中国非瓣膜性房颤缺血性脑卒中患者的预后评估^[9-12]。但是，缺血性脑卒中患者中仅10%~20%合并房颤^[13]，且目前尚无公认的非房颤首发缺血性脑卒中患者复发风险预测工具。CHA₂DS₂-VASc评分各条目均与脑卒中结局有关^{[9, 14]}，且各危险因素均独立于房颤存在，有理由推测CHA₂DS₂-VASc评分也可用于非房颤首发缺血性脑卒中幸存者复发风险预测。国外研究表明CHA₂DS₂-VASc评分对非房颤脑卒中幸存者复发风险有一定的预测能力^[14-15]；CHA₂DS₂-VASc评分也可用于中国非房颤人群，但该评分在中国非房颤人群的研究较少且未对非房颤脑卒中总人群进行研究，如仅研究该评分对75岁以上^[16]或合并其他疾病^[17-19]的非房颤脑卒中人群复发风险预测效果。因此，本研究旨在评价CHA₂DS₂-VASc评分对非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者复发风险的预测效果，以期建立有效的脑卒中复发风险预测模型。

本研究为基于医院的前瞻性队列研究，调查对象为四川大学华西医院神经内科2010年1月~2018年12月收治的首发缺血性脑卒中幸存者。纳入排除标准与本课题组前期研究一致^[20]，具体如下：

纳入标准：①确诊为缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）；②过去的90 d内首次发生缺血性脑卒中或TIA；③病情稳定；④患者愿意参加，依从性好。排除标准：①未取得患者的知情同意或拒绝参与研究；②因外科手术或心脑血管手术如颈动脉内膜切除术、血管造影术或心脏手术而诱发卒中的患者；③严重的疾病状态。

本课题通过了四川大学华西医院伦理委员会审查（审批号：2009A50），所有的患者均自愿参加并签署知情同意书。

本研究数据收集分为基线调查与随访调查两部分。基线信息采用面对面问卷调查及查阅电子病历获得，包括CHA₂DS₂-VASc评分的条目：性别、首次发生缺血性脑卒中时年龄、高血压病史、糖尿病史、血管疾病史、充血性心力衰竭史。随访信息由受培训后的调查员，每3个月1次电话随访获得。收集的随访信息为患者出院后脑卒中复发情况。复发定义为患者再次出现缺血性脑卒中的症状和体征，确诊为缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。

CHA₂DS₂-VASc评分将脑卒中危险因素分为主要危险因素和非主要危险因素。根据该评分，得分为0分的患者为低风险，1分为中风险，2分及以上为高风险。年龄≥75岁和既往脑卒中或TIA史为主要危险因素，存在其中一个即为脑卒中高风险。CHA₂DS₂-VASc评分的赋分规则及定义见表 1。

表 1(Tab.1)

表 1 CHA2DS2-VASc评分 Tab.1 CHA2DS2-VASc Score[8] Risk factor Score Definition per guidelines Congestive heart failure 1 Recent signs/symptoms of heart failure or objective evidence of reduced left ventricular ejection fraction Hypertension 1 Diagnosis of hypertension as resting blood pressure > 140/90 mm Hg on at least 2 occasions or current antihypertensive treatment Diabetes mellitus 1 Diagnosis of diabetes mellitus as fasting glucose > 125 mg/dL or treatment with oral hypoglycemic agent and/or insulin Stroke/TIA/TE 2 Previous stroke, transient ischemic attack or thromboembolism Vascular disease 1 Previous myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque Sex category 1 Female gender* Age 65-74 years 1 Age ≥75 years 2 *Women without additional risk factors are considered to be low risk.

表 1 CHA2DS2-VASc评分 Tab.1 CHA2DS2-VASc Score[8]

采用SPSS 22.0和StataMP 16进行统计学分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差描述；计数资料采用相对数描述。采用χ²检验和Wilcoxon秩和检验比较正常随访者与失访者的基线特征；绘制受试者工作曲线（ROC curve），计算曲线下面积（AUC）；构建Cox比例风险模型，计算C指数，评价CHA₂DS₂-VASc评分对非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者不同随访时间内脑卒中复发风险的预测效果。P < 0.05认为差异有显著意义。

本研究共纳入768例非房颤首发缺血性脑卒中幸存者，男性475例（61.85%），女性293例（38.15%），年龄最大为90岁，最小为17岁，平均年龄为61.52岁。随访满1年、3年、5年的患者分别为768例、712例、633例；失访分别88例、140例、185例，失访率分别为11.46%、19.66%、29.23%。研究对象具体纳入排除过程见图 1。

图 1(Fig.1)

图 1 研究对象纳入排除流程图 Fig.1 Inclusion and exclusion flowchart of the patients.

为了探究失访对研究结果的影响，将正常随访者与失访者纳入本研究的基线特征进行比较，χ²检验和Wilcoxon秩和检验结果表明正常随访者与失访者各基线特征之间P值均大于0.05，差异无统计学意义（表 2），可以认为正常随访者与失访者来自于同一人群，失访对结果的影响不会太大。

表 2(Tab.2)

表 2 正常随访者与失访者基线特征对比 Tab.2 Baseline characteristics of follow-up and withdrawn patients Baseline characteristics 1-year follow-up (N=768) 3-year follow-up (N=712) 5-year follow-up (N=633) Follow-up (n1=680) Withdraw (n2=88) Statistics P Follow-up (n1=680) Withdraw (n2=88) Statistics P Follow-up (n1=680) Withdraw (n2=88) Statistics P Gender   Male 422 53 0.111* 0.739 352 88 0.083* 0.773 276 110 0.254* 0.614   Female 258 35 220 52 172 75 Hypertension   Yes 487 60 0.449* 0.503 413 97 0.471* 0.493 327 125 1.886* 0.170   No 193 28 159 43 121 60 Diabetes mellitus   Yes 254 30 0.356* 0.551 208 50 0.021* 0.886 159 62 0.225* 0.635   No 426 58 364 90 289 123 Vascular disease   Yes 20 2 < 0.001** 0.989 14 3 < 0.001** > 0.999 11 2 0.641** 0.423   No 660 86 558 137 437 183 Congestive heart failure   Yes 0 0 0 0 0 0   No 680 88 572 140 448 185 Age (year)    < 65 385 48 322 80 258 98   65-74 185 27 -0.193*** 0.847 160 35 -0.044*** 0.965 125 50 -1.392*** 0.164   ≥75 110 13 90 25 65 37 CHA2DS2-VASc score   2 60 8 50 12 40 14   3 167 28 140 42 113 52   4 221 23 -0.614*** 0.540 189 38 -0.473*** 0.636 148 55 -0.246*** 0.806   5 138 14 116 28 89 35   6 69 11 56 15 42 24   7 25 4 21 5 16 5

表 2 正常随访者与失访者基线特征对比 Tab.2 Baseline characteristics of follow-up and withdrawn patients

将研究对象中完成随访的脑卒中幸存者（N₁=680，N₃=572，N₅=448）以CHA₂DS₂-VASc评分为评价指标，不同随访时间脑卒中复发情况为金标准，绘制ROC曲线，计算AUC值及其95%置信区间（CI），以使阳性似然比（LR+）最大的点为最佳工作点（OOP），以低于OOP预测卒中不复发，高于OOP预测卒中复发的规则计算阳性预测值（PV+）和阴性预测值（PV-）。CHA₂DS₂-VASc评分对非房颤首发缺血性脑卒中患者随访1年的复发风险无预测价值，对随访3年和5年的脑卒中复发风险有预测价值，但预测价值均较低（表 3）。

表 3(Tab.3)

表 3 CHA2DS2-VASc评分预测效果评价指标 Tab.3 Evaluation index of the predictive ability of CHA2DS2-VASc scores Follow-up time (year) AUC (95%CI) P OOP Validity Yield Sen (%) Spe (%) Youden index LR+ LR- PV+ (%) PV- (%) 1 0.558 (0.492-0.624) 0.108 4.5 41.67 66.78 0.085 1.254 0.873 12.93 90.63 3 0.574 (0.517-0.630) 0.014 4.5 43.59 68.79 0.124 1.397 0.820 26.42 82.59 5 0.604 (0.548-0.661) < 0.001 4.5 45.45 72.47 0.179 1.651 0.753 40.82 76.08

表 3 CHA2DS2-VASc评分预测效果评价指标 Tab.3 Evaluation index of the predictive ability of CHA2DS2-VASc scores

本次研究正常随访1年、3年、5年患者分别680例、572例、448例，有心脏病史分别为120例（17.65%）、101例（17.66%）、80例（17.86%），但充血性心力衰竭患病率均为0%。国内流行病学调查显示，我国南方地区35~74岁成年人心力衰竭患病率为0.5%，北方地区为1.4%^[21]。本研究中无充血性心力衰竭患者，可能与心脏病史数据缺失或样本量相对较少有关。心力衰竭是缺血性脑卒中复发的危险因素^[22-24]，充血性心力衰竭患病率过低，可能影响CHA₂DS₂-VASc评分的预测能力。因此，对“充血性心力衰竭”项进行敏感性分析，将有心脏病史的患者“充血性心力衰竭”项全部赋1分，敏感性分析结果显示，三组CHA₂DS₂-VASc评分的AUC值均略为增大（表 4），但增大幅度较低（图 2）。

表 4(Tab.4)

表 4 CHA2DS2-VASc评分敏感性分析 Tab.4 Sensitivity analysis of CHA2DS2-VASc score Follow-up time (year) AUC (95%CI) P OOP Validity Yield Sen (%) Spe (%) Youden index LR+ LR- PV+ (%) PV- (%) 1 0.563 (0.496-0.630) 0.079 4.5 47.22 61.84 0.091 1.234 0.853 12.78 90.82 3 0.582 (0.525-0.638) 0.006 4.5 50.43 63.52 0.140 1.382 0.780 26.22 83.29 5 0.607 (0.551-0.664) < 0.001 4.5 50.76 67.09 0.179 1.542 0.734 39.18 76.53

表 4 CHA2DS2-VASc评分敏感性分析 Tab.4 Sensitivity analysis of CHA2DS2-VASc score

图 2(Fig.2)

图 2 CHA2DS2-VASc评分预测非房颤首发缺血性脑卒中幸存者复发风险的ROC曲线 Fig.2 ROC curves for analysis of the value of the CHA2DS2-VASc score for predicting the stroke recurrence at 1 year (A), 3 years (B) and 5 years (C) of follow-up.

若仅纳入完成随访的脑卒中幸存者，在对特定时间点（如5年）进行分析的时候，无法利用随访时间不足或已失访人群的数据，会损失信息。因此，以首次发生缺血性脑卒中的时间为观察起点，出现缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作为失效事件，CHA₂DS₂-VASc评分为自变量（以连续型变量纳入模型），构建Cox比例风险模型并计算C指数及其95%置信区间，CHA₂DS₂-VASc评分对非房颤首发缺血性脑卒中患者（N=768）1年和3年的复发风险无预测价值，对5年的复发风险有预测价值，但预测价值较低。同理，对“充血性心力衰竭”项进行敏感性分析，结果显示，三组CHA₂DS₂-VASc评分的C指数值均略为增大，但增大幅度也较低（表 5）。

表 5(Tab.5)

表 5 CHA2DS2-VASc评分的C指数 Tab.5 C-index for the CHA2DS2-VASc score Follow-up time (year) C-index* 95% confidence intervals Sensitivity analysis C-index 95% confidence intervals 1 0.537 (0.475-0.599) 0.548 (0.487-0.608) 3 0.547 (0.499-0.594) 0.557 (0.511-0.603) 5 0.560 (0.519-0.602) 0.566 (0.525-0.606) *Gonen and Heller's concordance coefficient.

表 5 CHA2DS2-VASc评分的C指数 Tab.5 C-index for the CHA2DS2-VASc score

基于构建的Cox比例风险模型，计算出研究对象5年复发的预后指数（PI=Xβ）。正态性检验结果表明，预后指数不服从正态分布（P < 0.001），故以预后指数的中位数为界将研究对象分为低分组与高分组，并采用对数秩检验（log-rank test）比较两组的生存曲线。结果显示，低分组与高分组的生存曲线差别有统计学意义（χ²=10.53，P=0.0012），低分组生存曲线位置较高，生存情况较好。敏感性分析也显示，低分组与高分组的生存曲线差别有统计学意义（χ²=11.80，P=0.0006），低分组生存曲线位置较高，生存情况较好（图 3）。

图 3(Fig.3)

图 3 不同预后指数两亚组的5年生存曲线 Fig.3 Kaplan-Meier curves of the 5-year cumulative probability of survival in different prognostic index (PI) subgroups. A: Based on CHA2DS2-VASc score; B: Based on CHA2DS2-VASc score and sensitivity analysis.

本研究验证了CHA₂DS₂-VASc评分在人群脑卒中复发风险预测中的可行性，AUC值提示CHA₂DS₂-VASc评分可用于预测非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者3年和5年复发风险，且此评分对该人群5年复发风险的预测效果更好，但是，此评分对本研究人群1年复发风险无预测价值；C指数提示此评分可用于预测5年复发风险，但对研究人群1年和3年复发风险无预测价值。

研究结果提示，CHA₂DS₂-VASc评分可用于非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者长期复发风险预测。CHA₂DS₂-VASc评分的构建团队分别于2013年和2015年利用随访5年的队列验证了该评分在希腊和丹麦人群中的可行性，结果显示该评分可用于预测希腊和丹麦人群非房颤首发缺血性脑卒中幸存者长期复发风险预测^[14-15]，与本研究结果一致。CHA₂DS₂-VASc评分是现有预测非瓣膜型房颤患者脑卒中风险模型中最为广泛认同和最常使用的，但其在非房颤人群中的运用还未得到广泛认可。CHA₂DS₂-VASc评分可用于非房颤首发缺血性脑卒中幸存者复发风险预测可能与以下原因有关。①该评分各条目在房颤人群和非房颤缺血性脑卒中人群中均可增加卒中复发率，同为两人群脑卒中复发的危险因素；例如，糖尿病、高血压和充血性心力衰竭在房颤与非房颤人群中均与血管内皮功能紊乱有关，可影响血小板聚集和凝血，增加血栓栓塞的风险^[16]；②房颤与非房颤人群中危险因素的数量均与缺血性脑卒中和TIA的发生有关，危险因素数量越多（即评分越高），缺血性脑卒中发病率越高^[25]。因此，CHA₂DS₂-VASc评分可作为非房颤首发缺血性脑卒中幸存者的长期复发风险预测模型。

研究结果提示，CHA₂DS₂-VASc评分虽可用于非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者长期复发风险预测，但预测价值较低。国外研究结果显示，CHA₂DS₂-VASc评分预测丹麦人群非房颤首发缺血性脑卒中幸存者5年复发风险的C指数为0.54（0.53-0.55），预测价值也较低^[15]。本研究中，CHA₂DS₂-VASc评分预测长期复发风险的最佳工作点处灵敏度（3年：50.43%、5年：50.76%）和特异度（3年：63.52%、5年：67.09%）均不高，且灵敏度相对更低，特异度相对稍高。既往研究表明，CHA₂DS₂-VASc评分优于CHADS₂评分及其他评分系统，可用于找出真正的低风险患者^[8]。因此，特异度相对稍高可能是评分本身的特点。综合分析上文的各种预测效果评价指标发现，CHA₂DS₂-VASc评分对非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者长期复发风险的预测效果虽然高于随机预测，但预测价值仍较低。预测价值较低的原因可能与未纳入某些重要的卒中复发危险因素或各条目赋分权重不恰当有关。现有研究表明，根据不同预测目的对CHA₂DS₂-VASc评分进行改进可能得到预测效果更好的评分^[26-27]，未来可尝试对此评分进行改进，以建立预测价值更高的模型。

研究结果提示，CHA₂DS₂-VASc评分对非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者短期卒中复发风险无预测价值。丹麦类似研究结果显示CHA₂DS₂-VASc评分预测非房颤首发缺血性脑卒中幸存者1年复发的C指数（95%CI）为0.52（0.51-0.53），提示该评分对丹麦人群短期复发风险有一定预测价值^[15]，与本研究结果不一致。研究结果不一致可能与样本的选择有关。本研究纳入正常随访1年的非房颤首发缺血性脑卒中幸存者680例，脑卒中复发率为10.59%；丹麦类似的研究共纳入42 182例非房颤首发缺血性脑卒中幸存者，脑卒中1年复发率为3.60%^[15]。脑卒中复发率差别较大可能与研究对象的来源有关。丹麦的研究充分利用4个国家疾病登记系统，覆盖了丹麦的全部人口，是一个多中心研究，而本研究基于一家三甲医院，是单中心研究，并且研究对象的病情往往比基层医院患者重，可能高估了非房颤人群首发缺血性脑卒中幸存者的复发率。因此，CHA₂DS₂-VASc评分在不同人群预测效果不同可能与种族差异有关^[28]，也可能与上述提到的选择偏倚有关。但是，国内单中心研究结果显示，缺血性脑卒中1年复发率约为9%~15%^[29-31]，与本研究结果一致，表明本研究人群在同类研究中仍具有一定的代表性。

本研究为前瞻性队列研究，使用专门设计的基线及随访调查问卷进行信息收集，研究者能够直接获取研究对象的基线和结局资料，资料的信息偏倚较小，结果可信度较高。但本研究随访时间较长，次数较多，存在一定的失访，将正常随访和失访人群的基线特征进行比较，差异无统计学意义，失访对结果的影响不会太大。此外，本研究的研究对象来自于同一三甲医院，其代表性有限，研究结果的外推性受到一定的限制，未来可进一步开展多中心研究。