近年来甲状腺癌的发病率逐渐攀升, 中国的流行病学研究提示, 我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长, 近30年间甲状腺癌的发病率已升高近3倍, 2015年中国新发甲状腺癌发病率达到90.0‰, 而近年发现的甲状腺癌患者更是趋于年轻化, 且大部分早期无明显不适^[1]。超声是首选检查方法, 但常规超声的声像图表现多样化, 特异性不高。虽然目前许多医院已经使用TI-RADS分级诊断系统对甲状腺结节进行相对统一的分级诊断, 但该诊断系统对4级以上结节的恶性可能性分布范围较广(5%~100%)^[2], 结节良恶性的判断和超声报告的解读仍存在较大问题。目前超声引导下对可疑癌结节进行FNA是较准确的检测手段, 但由于结节大小的选择、结节本身特征(有无硬化、坏死、钙化、囊性变、高血供等)、穿刺医生的经验及技能熟练程度、常用诊断可疑癌结节指征的效能高低不同、癌结节声像图多样化、进行细胞检测的病理科医生对该病的诊断水平等原因, 均会影响超声引导下FNA的阳性率及准确率^[3-6]。既往有研究报道结节大小及位置对FNA检测结果有一定影响, 但也有研究报道结节大小对FNA检测结果没有影响^{[3, 7-9]}, 且各研究对超声引导下甲状腺癌结节FNA的准确性(55.4%~100%)及阴性预测值(33%~97.5%)报道差异较大^[9-14], 并鲜见有研究对FNA检测阳性率进行统计。基于既往研究存在较多争议性, 本文对我院进行的不同大小可疑癌结节US-FNA的阳性率、准确率、阳性预测值、阴性预测值进行统计分析, 为超声医生及临床医生对超声引导下甲状腺结节的FNA诊断效能及影响因素提供较综合的认识, 也为超声医生选择US-FNA目标结节提供实践参考, 既不漏掉可疑的癌结节, 又能减少不必要的穿刺, 使甲状腺结节患者受益最大化。

2018年1月~2019年8月来我院超声科进行甲状腺检查者, 对可疑恶性结节进行超声引导下FNA细胞学检测, 本组资料患者共591人, 男142人, 女449人, 男女比例1:3.16, 年龄20~79 (45.91±12.56)岁。共穿刺594个甲状腺结节, 大小(最大径) 4 mm~50 (8.79±4.73) mm。FNA检查指征:(1)具有≥ 1项超声可疑恶性征象(低回声或极低回声, 形态不规则, 纵横比>1, 边界模糊不清, 微钙化, 后方伴声衰减); (2)无严重出血性疾病等穿刺禁忌症。(3)对本项操作知情同意并积极配合者。

采用SIEMENS ACUSON OXANA2及PhilipsiU Elite型彩色超声诊断仪, L5~12 MHz探头, 患者取仰卧位, 颈部或肩部垫枕使头后仰, 充分暴露颈部, 使用5 mL注射器及7#穿刺针头, 抽吸针管内0.5 mL负压, 超声引导下对目标结节进行穿刺, 每个结节穿刺取材3~5次, 每次针头进入结节后在不同方向抽吸10~15次, 退针, 将抽取物(0.5~1 mL)注于载玻片上, 推片后放入95%酒精中湿固定后病理送检。剩余标本注入含液基细胞学标本保存液的离心管内, 再放入cytospin4离心机漏斗中制成细胞薄片。行HE染色, 镜下观察。

参照Bethesda甲状腺细胞病理组织学报告系统(BSTC) 6分类标准^[15]分为Ⅰ类:标本无法诊断或不满意:标本中 < 6个滤泡细胞团, 且每团细胞 < 10个; Ⅱ类:良性病变; Ⅲ类:意义不明确的细胞非典型病变或意义不明确的滤泡性病变; Ⅳ类:滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤; Ⅴ类:可疑恶性肿瘤; Ⅵ类:恶性肿瘤。按照病理结果判读标准, Ⅱ类记作阴性(-)结果, 第Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ类记作阳性(+)结果, 第Ⅰ、Ⅲ类记作无法确诊。

按结节大小将其分为最大径4~5 mm组(I组), 6~10 mm组(II组), >10 mm组(III组)。分别统计各组阳性例数、阴性例数、无法确诊例数, 并计算出阳性率, 阴性率, 标本无法确诊率, 阳性预测值, 阴性预测值, 并行统计学分析其差异。进行手术的患者, 术后病理结果与FNA细胞学结果一致的判定为相符, 不一致判定为不相符。分别统计出各组结节相符例数, 不相符例数, 计算各组准确率, 并行统计学比较其差异。

使用SPSS 25统计软件, 计数资料以例表示。阳性率、准确率及标本的无法确诊率用百分比表示。两组计数资料组间比较采用χ²检验; P < 0.05表示差异有统计学意义。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组FNA细胞学结果显示, 3组结节总的阳性率为50.5%, 随着结节增大, 阳性率逐渐升高(依次为39.2%、48.2%、65.2%), 组间比较有统计学区别, 表明结节大小对超声引导下FNA细胞学检测结果有一定影响, 较大可疑结节更易于得到阳性结果; 3组结节FNA取材细胞学检测总的不能确诊率为2.5%, 随结节增大略减低(依次为2.9%、2.8%、1.5%), 但无统计学区别, 表明结节大小对FNA取材不能确诊率无明显影响, 即使4~5 mm结节, 不能确诊率也只有2.9% (表 1, 2, 4)。

表 1(Tab.1)

表 1 3组结节FNA细胞学结果统计 Tab.1 Results of fine-needle aspiration cytology in the 3 groups Group Positive number Negative number Number of indeterminate cases Total Positive rate Indeterminate rate Group I (4-5 mm) 40 59 3 102 39.2% 2.9% Group II (6-10 mm) 172 175 10 357 48.2% 2.8% Group III (>10 mm) 88 45 2 135 65.2% 1.5% Total 300 279 15 594 50.5% 2.5%

表 1 3组结节FNA细胞学结果统计 Tab.1 Results of fine-needle aspiration cytology in the 3 groups

表 2(Tab.2)

表 2 3组结节FNA取材细胞学不能明确诊断率统计结果 Tab.2 Indeterminate rate of fine-needle aspiration cytology in the 3 groups Group Number of determinate cases Number of indeterminate cases Total Indeterminate rate Group I (4-5 mm) 99 3 102 2.9% Group II (6-10 mm) 347 10 357 2.8% Group III (>10 mm) 133 2 135 1.5% Total 579 15 594 2.5%

表 2 3组结节FNA取材细胞学不能明确诊断率统计结果 Tab.2 Indeterminate rate of fine-needle aspiration cytology in the 3 groups

表 3(Tab.3)

表 3 3组结节FNA细胞学与术后病理诊断比较统计结果 Tab.3 Comparison of fine-needle aspiration cytology and postoperative pathological results in the 3 groups Group Consistent cases Inconsistent cases Total Consistent rate Positive predictive value Negative predictive value Group I (4-5 mm) 21 1 22 95.5% 100.0% 66.7% Group II (6-10 mm) 100 3 103 97.1% 100.0% 57.1% Group III (>10 mm) 51 3 54 94.4% 98.0% 33.3% Total 172 7 179 96.1% 99.4% 53.8%

表 3 3组结节FNA细胞学与术后病理诊断比较统计结果 Tab.3 Comparison of fine-needle aspiration cytology and postoperative pathological results in the 3 groups

表 4(Tab.4)

表 4 3组结节各观察指标组间统计学比较结果 Tab.4 Statistical results of the indicators in the 3 groups Group Positive rate of FNA Accuracy rate of FNA Indeterminate rate of FNA Positive predictive value Negative predictive value Comparison between group I and group II 0.107 0.693 0.940 1.000 0.778 Comparison between group I and group III 0.001* 0.858 0.397 0.539 0.414 Comparison between group II and group III 0.000* 0.412 0.439 0.169 0.490 *P < 0.05.

表 4 3组结节各观察指标组间统计学比较结果 Tab.4 Statistical results of the indicators in the 3 groups

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组FNA细胞学结果与术后病理诊断结果比较显示, 3组结节准确率、阳性预测值、阴性预测值均无统计学差异。3组结节总的准确率(即符合率)高达96.1%, 随结节增大略有波动(依次为95.5%、97.1%、94.4%), 表明无论结节大小, 其FNA的准确率均较高, 即使4~5 mm结节, 其准确率也高达95.5%, 故对于小结节, 只要可疑恶性, 均可行FNA明确诊断; 3组结节的阳性预测值均比较高, 总的阳性预测值达99.4% (依次为100.0%, 100.0%、98%), 故在可疑恶性结节FNA细胞学结果显示阳性(即甲状腺癌)时, 有99.4.%的概率是准确的, 可以采取相应的手术等治疗措施; 3组结节的阴性预测值相比阳性预测值则偏低, 总体为53.8%(依次为66.7%, 57.1%, 33.3%), 随结节增大有所降低(表 3, 4)。

3组结节FNA细胞学检测阳性率组间比较显示, Ⅰ组与Ⅲ组、Ⅱ组与Ⅲ组组间比较有统计学差异(P分别为0.001, 0.000), Ⅰ组与Ⅱ组比较无统计学差异(P为0.107), 表明结节大小对FNA细胞学结果有一定影响, 且主要是≤ 10 mm结节与大于10 mm结节间有差异, 对于4~5 mm结节与6~10 mm结节比较则没有明显差异; 3组间准确率、不能确诊率、阳性预测值、阴性预测值组间比较均无统计学差异(P>0.05, 表 4)。

本组病例中有184个结节进行了手术, 179例为FNA细胞学明确诊断结节, 5例为FNA细胞学无法确诊结节。

184个进行手术的甲状腺结节中, 7例良性结节, 172例乳头状癌, 2例髓样癌, 2例滤泡性肿瘤, 1例肺来源的转移性小细胞癌。

15例FNA取材细胞学不能确诊的结节中, 5例进行了手术, Ⅰ组2例, Ⅱ组3例, 均为乳头状癌。

在FNA细胞学诊断与术后病理诊断不相符的7例结节中, 只有1例(Ⅱ组患者) FNA诊断恶性, 术后病理诊断为良性, 阳性预测值99.4%(165/166);其余6例均为FNA诊断良性, 术后病理诊断为恶性, 阴性预测值53.8% (7/13)。

目前, US-FNA是甲状腺诊治指南^[16]推荐的便捷、安全和有效的鉴别甲状腺结节性质的方法, 分析并掌握导致US-FNA准确性因素, 可减少不必要的穿刺, 合理分配医疗资源, 减少患者痛苦及经济思想负担。通过对不同大小可疑癌结节的穿刺阳性率、准确率、阳性预测值、阴性预测值统计可以完善穿刺适应证, 提高穿刺有效性。

不同研究对甲状腺癌结节大小对预后的影响有不同观点^[17-18], 不同指南对进行甲状腺结节FNA的大小有不同的推荐^{[16, 19]}, 不同医生对行FNA检查的适应症把握也存在较大差异。

本组资料显示, 3组结节的FNA细胞学阳性率随结节增大依次提高, Ⅰ组、Ⅱ组间比较无统计学区别, Ⅲ组与Ⅰ组、Ⅱ组比较均有统计学区别(即≤ 10 mm结节与大于10 mm结节FNA检出阳性率间有统计学区别), 该结论与孙永清等^[8]研究结果相似。分析原因有两方面, 一是小结节操作难度较大, 操作者的技能可能对其有一定影响, 但本研究三组资料FNA病理不能确诊率之间比较无统计学区别, 即小结节FNA取材不能确诊率并不高于较大结节, 说明操作者方面影响较小; 这与既往研究^[4]结论有所区别, 可能由于进行本组病例穿刺的医生经验较丰富, 操作熟练相关, 对于初学穿刺或经验较少的医生可能会有一定影响。二是随着结节增大, 常规超声可疑恶性特征诊断效能提高, 小结节的常规超声可疑恶性特征的诊断效能相比较大结节偏低, 也可能与随着结节增大恶变率增加有关^[20]。亦有研究报道^[21], 单灶的5 mm以下结节长期随访比较稳定, 5 mm以下BRAF600E基因突变率低于较大结节^[22-25], 故在FNA的选择上, ≤ 5 mm结节的FNA指征可更严格些, 可选择可疑恶性特征数目更多的, 或多灶性结节进行FNA, 或结合其他诊断新技术如弹性成像等进行筛选再行FNA^[26], 总的目的是尽可能不漏诊侵袭性强的癌结节, 又减少不必要的穿刺, 从而使该方面患者受益最大化。

本组资料显示, 3组结节超声引导下FNA诊断甲状腺癌的准确率无统计学差别, 总体准确率达96.1%, 即使是≤ 5 mm的结节, 其准确率也高达95.5%, 略高于既往部分研究结果(86.5%~94%)^{[9-10, 13, 27-28]}, 主要归因于进行本组资料的FNA的操作医生穿刺取材技术熟练、经验丰富, 进行病理细胞学诊断的医生具有丰富的细胞诊断经验, 两者共同作用的结果, 从而进一步肯定了FNA在可疑甲状腺癌结节的诊断价值(包括≤ 5 mm结节), 成为确诊可疑甲状腺癌结节的常规检查手段。

根据文献报道^[29], US-FNA无法诊断率为3%~ 21%。本研究甲状腺结节无法诊断率总体约2.5%, 低于既往研究。可能与本组资料穿刺者操作较熟练及病理细胞检测者经验较丰富相关。同时也说明, 对于穿刺技术较熟练的医生来讲, 结节大小在取材方面对阳性率及准确率影响较小。本组资料也显示, 5例FNA细胞学不能确诊的结节进行手术, 结果均为乳头状癌, 提示解读这类不能明确诊断的细胞学报告时也倾向考虑恶性可能。由于本研究进行这类手术患者数量较少, 该结论尚需多中心结果统计验证。

本组研究US-FNA细胞学检测阳性预测值(99.4%)略高于既往相关研究(98%), 但阴性预测值(53.8%)明显低于既往部分研究(97.5%)^[30], 与近期的一项研究结果相近(64.0%)^[13]。分析本组研究阴性预测值较低的主要原因是进行手术的良性(阴性)病例较少(13例), 大部分FNA细胞学检测为良性结节的患者选择随访观察, 小部分结节较大、患者心理负担太重要求手术、或根据超声特征仍考虑恶性的结节才进行手术, 并不能代表US-FNA细胞学检测对所有良性结节的诊断效能。另外, 本研究结果显示, 随着结节增大, 阴性预测值逐渐降低, 但三者间无统计学差别, 分析原因也可能随着结节增大, 结节内出现出血、坏死、液化等情况概率增多, 结节内成分变得复杂, 同样的取材方法及针数取到恶性细胞的几率降低有关。

综上所述, 结节大小对FNA阳性率有一定影响, 对准确率没有影响。对阳性率的影响主要是由于小结节常规超声可疑恶性特征的诊断效能较低造成, 故对小结节, 尤其是≤ 5 mm结节进行FNA时选取指征应更严格些, 必要时结合弹性成像等其他新技术进行筛选, 该方面的筛选标准需要进一步细化研究。