华法林属香豆素类口服抗凝药，其通过拮抗体内的维生素K还原过程从而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而发挥抗凝血作用，被广泛推荐用于心脏瓣膜病及非瓣膜病型房颤患者、人工瓣膜置换术术后患者以及各种静脉血栓栓塞症患者的血栓栓塞防治^[1-2]。然而，华法林具有蛋白结合率高、治疗窗窄及个体差异大等特点^[3]，且易与其他药物或食物发生相互作用^[4-5]，使患者凝血功能超出目标控制范围，具体表现在凝血指标尤其是凝血酶原时间国际标准化比值（INR）的波动^[6]，造成患者抗凝治疗不足而致卒中等血栓栓塞性疾病的发生^[7]，或抗凝作用过强使出血风险增加^[8]。上述所有这些影响因素，迫使华法林使用过程中必须建立良好监护和随访体系，在一定程度上增加了治疗顺利实施的难度^[9]。根据流行病学调查，我国临床医师或患者对出血风险的过度担忧进一步阻碍了华法林抗凝治疗的规范化进行，使患者预后受到不良影响^[10-11]，现状亟待改善，因此合理规范的个体化治疗方案制定与用药过程中的监护在保障安全合理用药方面尤为关键。随着临床药学的发展，临床药师在患者药物治疗监护与管理中的逐步深入，多国学者对华法林患者抗凝治疗管理的优化进行了初探，发现临床药师的参与可以为这些患者带来临床获益以及成本的节省^[12-14]，其中大多是针对门诊患者长期服药过程的干预及随访^[15-18]，部分结合了用药宣教^[21-23]、电话随访^[24]、线上监护^[25]、以及建立调整剂量的规范流程^[26-27]等多种实践模式，但针对住院患者的报道中^[28-31]，国内的研究存在患者病种局限、样本量少等不足。因此本研究旨在通过回顾性分析，考察临床药师抗凝监护对各病种的华法林住院患者抗凝治疗的作用。

在2016年4月~2017年12月期间于我院住院并接受华法林抗凝治疗的患者。监护组患者共316例，住院抗凝治疗期间接受临床药师的抗凝监护；对照组患者105例，住院期间遵医嘱进行抗凝治疗，未经临床药师提供药学监护服务。

临床客观资料：记录监护组与对照组患者的人口学资料、既往史及临床诊断、华法林及其他治疗药物的用药方案，治疗期间接受的手术及有创操作，所有INR监测结果及与疾病相关的重要检验、检查结果，患者在院期间发生的血栓栓塞事件/出血事件及其他可能的药物不良反应，患者出院时的情况及出院带药方案。

监护组患者的抗凝监护内容及记录：临床药师通过每日对运行医嘱中使用华法林的在院患者进行纳入，开展医嘱审核、药学查房、抗凝监护、用药宣教等药学服务。在该过程中对华法林用药进行实时的合理性评估，并适时进行临床干预。干预内容包括：建议调整抗凝方案或停用无指征用药、建议复查凝血指标、报告预警值并提出处理建议、预警高风险事件（如大出血风险，严重栓塞风险，由其他病理生理情况、并发症或联用药物造成的较大安全性风险）等。每日填写“华法林抗凝监护记录表”，记录患者临床客观资料、在院期间用药宣教情况、药学查房次数、药学干预次数及干预结果。

抗凝治疗合理性评价标准：以医师在患者病历中记录的合理抗凝目标范围为准，若无相关记录，不同抗凝适应症的患者结合以下指南规范进行抗凝医嘱合理性评价及INR目标范围选择。非瓣膜性房颤：国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会2015版《中国心房颤动患者卒中防治指导规范》^[1]；心脏瓣膜病相关性房颤及人工心脏瓣膜置换术后：美国胸科医师协会（ACCP）2012版《抗栓治疗与血栓预防临床实践指南（第9版）》^[2]；肿瘤相关血栓：中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤与血栓专家共识委员会《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）》^[32]；深静脉血栓、肺栓塞及其他静脉栓塞：中华医学会外科学分会《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》；美国胸科医师协会（ACCP）2016版《抗栓治疗与血栓预防循证临床实践指南》（Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline）^[33]。采用线性内插法计算患者INR在目标范围内的时间百分比（TTR）^[34]，在院期间起始抗凝治疗的，以华法林开始服药5 d后的INR值计算TTR。凝血指标监测时机合理性评价：急性期或围术期患者超过5 d不复查凝血指标视为监测时机不合理；而由于住院期间药物治疗及饮食改变等可能导致原本平稳的INR产生波动，慢性疾病患者华法林抗凝期间超过7 d不监测凝血指标则视为监测时机不合理“。预警值”定义为在治疗期间INR值下降至低于目标值范围大于48 h，或INR值上升至高于目标值范围。以在院期间发生的血栓栓塞事件评估用药有效性；以在院期间与抗凝抗凝治疗有关的出血事件评估用药安全性，其中“大出血事件”是指血红蛋白下降至少2 g/dL，需要输血的或危及生命的出血，包括：消化道大出血、颅内出血等“；小出血事件”定义为非大出血的有临床意义的出血事件，包括：皮下瘀斑、痰中带血、大便潜血阳性或镜下血尿等。

应用SPSS 16.0统计软件进行数据处理。计数资料以阳性病例数及阳性率（%）表示。定量资料采用t检验，定性资料比较采用χ²检验。χ²检验中当样本数大于40，且所有理论频数均大于5时，使用直接χ²检验；样本数大于40但出现理论频数大于1小于5时，使用校正的χ²检验；当样本数小于40，或出现理论频数小于1时，使用Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入监护组患者316例，对照组患者105例，具体见表 1。其中心血管外科患者全部纳入监护组，因此为了人口学基线检验的同质性，把该科室患者资料单独列出。除去心血管外科患者的资料，对照组和监护组患者的年龄、性别占比、科室分布、抗凝相关病种分布及合并症均无显著差异（P > 0.05）。

表 1(Tab.1)

表 1 监护组与对照组患者的人口学资料 Tab.1 Baseline demographic data of the patients Factors Control Group (n=105) Monitoring Group(non-cardiac surgery)(n=262) P Monitoring Group(cardiac surgery)(n=54) Amount Ratio Amount Ratio Amount Ratio Age(year, Mean±SD) 55.5±27.5 54.5±24.5 0.990 52±31 Male ratio 57 54.30% 136 51.90% 0.729 31 57.41% Department 0.535    Cardiology 60 56.19% 116 44.27% - -    Neurology 12 11.42% 32 12.21% - -    Vascular Intervention 6 5.71% 19 7.25% - -    Respiratory 7 6.67% 25 9.54% - -    Endocrinology 10 5.71% 13 4.96% - -    Nephrology 4 0.03% 4 1.53% - -    Others 6 14.27% 53 20.23% - - Major diagnosis related to anticoagulation 0.698    Pulmonary embolism 9 8.57% 16 6.11% - -    Nonvalvular atrial fibrillation 67 63.81% 164 62.60% - -    Deep vein thrombosis 16 15.24% 40 15.27% - -    Valvular heart disease 14 13.33% 31 11.83% 54 100.00%    Others 21 20.00% 75 28.63% - - Comorbidities 0.551    Coronary atherosclerotic heart disease 42 40.00% 74 28.24% 6 11.11%    prior stroke 33 31.43% 51 19.47% 6 11.11%    Type 2 diabetes 26 24.76% 53 20.23% 6 11.11%    Hypertension 51 48.57% 125 47.71% 6 11.11%

表 1 监护组与对照组患者的人口学资料 Tab.1 Baseline demographic data of the patients

在对监护组316名患者进行抗凝监护的过程中，经临床药师对用药方案进行各种方式干预的患者有146例（占比46.20%），其中及时向医师报告预警值及提出处理建议17例，作出高风险事件干预9例，建议停用无指征抗凝治疗13例。经药师与医师沟通后，干预意见得到采纳并执行共137例，干预成功率93.84%。

本研究对2组患者抗凝治疗的合理性、有效性与安全性进行了对比（表 2）。服用华法林进行抗凝治疗期间，监护组患者TTR明显高于对照组（（73.20±9.46）% vs（46.32±17.11）%，P < 0.001），其中患者出院前INR值达标率显著高于对照组（98.42% vs 60.95%，P < 0.001），未予出院带药，或出院时医师根据在院时监测的INR值为患者调整出院带药剂量等，监护组的发生率显著低于对照组（4.11% vs 14.13%，P=0.006）；且得益于临床药师的干预，这些问题在监护组中大部分（69.23%）得到了及时修正。安全性方面，监护组的小出血发生例数为8例，发生率仅2.53%，显著低于对照组的9.52%（P=0.005）。而大出血事件由于发生例数较少，无统计学差异。

表 2(Tab.2)

表 2 监护组与对照组华法林抗凝治疗数据比较 Tab.2 Comparisons of pharmaceutical care data of warfarin anticoagulation therapy between the two groups Factors Control Group (n=105) Monitoring Group(n=316) P Amount Ratio Amount Ratio Medication rationality Time in therapeutic range (TTR%) 46.32±17.11 73.20±9.46 0.0000 INR reached recommended target levels before discharge 64 60.95% 311 98.42% 0.0000    Cardiology 40 66.67% 112 96.55% 0.0000    Neurology 7 58.33% 32 100.00% 0.0008    Cardiac surgery - - 54 100.00% -    Others 17 51.52% 113 99.12% 0.0000 Proper INR-monitoring frequency 70 68.57% 307 97.15% 0.0000    Cardiology 40 66.67% 113 97.41% 0.0000    Neurology 7 58.33% 30 93.75% 0.0165    Cardiac surgery - - 54 100.00% -    Others 23 69.70% 110 96.49% 0.0000 Incidence of INR alert 21 20.00% 26 8.23% 0.0009    Cardiology 16 26.67% 8 6.90% 0.0002    Neurology 3 25.00% 3 9.38% 0.3943    Cardiac surgery - - 15 6.05% -    Others 2 6.06% 1 0.00% 0.0492 Prompt management of INR alert 7 33.33% 25 96.15% 0.0000    Cardiology 7 43.75% 8 100.00% 0.0095    Neurology 0 0.00% 2 66.67% 0.4000    Cardiac surgery - - 15 100.00% -    Others 0 0.00% 0 - - Other inappropriate anticoagulation 12 14.13% 13 4.11% 0.0060    Cardiology 6 10.00% 4 3.45% 0.1509    Neurology 2 16.67% 1 3.13% 0.1761    Cardiac surgery - - 2 3.70% -    Others 4 12.12% 6 5.26% 0.3245 Prompt management of other inappropriate anticoagulation 0 0.00% 9 69.23% 0.0295    Cardiology 0 0.00% 2 50.00% 0.1333    Neurology 0 0.00% 1 100.00% 0.3333    Cardiac surgery - - 2 100.00% -    Others 0 0.00% 4 66.67% 0.1472 Medication effectiveness Incidence of thrombovascular events 0 0.00% 1 0.32% 1.0000 Medication safety Major bleeding events 0 0.00% 1 0.32% 1.0000 Minor bleeding events 10 9.52% 8 2.53% 0.0053

表 2 监护组与对照组华法林抗凝治疗数据比较 Tab.2 Comparisons of pharmaceutical care data of warfarin anticoagulation therapy between the two groups

药师在患者疾病治疗过程中的重要作用也日渐显现。本研究基于较大样本量的住院患者，考察了临床药师抗凝监护对各抗凝病种患者华法林治疗管理的作用。其中，INR处于目标范围内的时间百分比TTR值是目前国际上较为常用的评估华法林抗凝治疗质量的指标，尤其是用于门诊患者抗凝管理^[35]，TTR > 70%时认为患者抗凝质量佳^[36]。从前述统计结果可见，本研究对照组患者的TTR平均水平在40%左右，与我国其他学者报道的相似^[29-31]，而监护组TTR平均水平达到70%，提示了临床药师药学服务对这些患者抗凝治疗合理化有积极意义，但由于本研究基于住院患者进行，INR监测次数受到了患者住院时长的限制，部分患者在INR初步达标后即办理了出院，且本研究存在未将出院后长期随访的数据纳入考察的不足，削弱了TTR结果在本研究中用于华法林抗凝治疗质量评估的作用。因此本研究在TTR基础上同时考察了患者出院时INR值的达标率、治疗过程中INR预警值的出现率与及时处理率、其他不合理抗凝医嘱发生率和处理率等多个因素，对患者的抗凝治疗质量进行较全面的综合评估。从结果可见，本研究中临床药师对监护组患者进行在院抗凝治疗全过程药学监护使华法林抗凝医嘱合理性得到显著提高。

患者在院期间栓塞或出血事件的发生率是评价华法林用药有效性和安全性的重要指标。在本研究中，两组患者在院内治疗过程中发生栓塞事件的极少，因此未发现明显差异。而出血事件方面，监护组和对照组发生较多的为小出血反应，如皮下瘀斑、痰中带血、尿血及便血等现象，经统计发现监护组的小出血发生率显著低于对照组，但由于患者病程记录完善程度尚待提高，医师一般不会记录患者体表瘀斑等症状，在没有临床药师进行药学监护的对照组，不排除有未被记录的出血事件，因此对照组患者小出血的发生率数据可能偏低。对于大出血事件，值得注意的是，在监护组出现一例住院过程中发生大出血事件的病例，该患者因并发症转某科治疗，服用华法林后INR上升迅速，药师建议适当减量并加强监护，但临床医师未采纳；随后患者INR波动较大，出现较严重出血。该案例从另一个方面反映了临床药师持续抗凝监护和必要时的及时干预对患者抗凝治疗的安全性保障具有重要意义；但同时也反映出抗凝监护的流程未能规范化，仍有较多不足亟待完善。

同时，目前临床及公众对临床药师的认识及信任程度仍差强人意，临床药师应立足药学面向临床，更积极提高病例救治参与度，融入临床形成“医-护-药”的多学科治疗团队，可有效减少治疗过程中的不合理问题及不良事件，为患者健康与用药安全保驾护航。本研究对抗凝治疗药学服务的新模式进行了初步探索，而规范化的持续改进将继续进行，以期让患者有更多获益。