在过去40年中，传染病疫情爆发频率不断增加^[1]。可能是由于人类生活范围的扩张，极大增加了人类和野生动物的接触概率，病原微生物也因为宿主的更换表现出更强的突变能力，从而导致野生动物来源的人畜共患传染病的多次爆发流行^[2]。微生物向人类宿主迁移和适应，使得新发传染病的控制面临巨大的挑战^[3-5]。在传染病爆发流行期间，临床研究是应急响应的重要组成部分，为临床诊疗和疫情防控措施提供技术支持和循证医学证据支撑。尤其是面对未知病原体的传染病，临床研究对了解疾病自然病程和在干预状态下的转归、开发新的诊疗路径和诊疗手段都具有重大意义^[6]。2003年重症急性呼吸综合征（SARS）的爆发让全球公共卫生系统面临过一次严峻的考验，在迅速鉴定和测序病毒、疾病表征，应用现代流行病学技术溯源病毒，并制定治疗策略和防控疫情等方面进行了宝贵的实践^[7]。

但是疫苗和治疗药物的开发通常需要数十年，并耗费巨额经费；科学研究首要目的是得出科学真实的实验结果，并非针对快速解决实践问题所设计。针对传染病爆发或流行的快速研究与传统科学研究过程显著不同，紧急的时间窗、实验设计局限、数据采集困难等多种问题导致传染病爆发期间的临床研究面临时效性和科学性上的挑战。因此为应对突发疫情，我们需要从既往的传染病爆发中总结实践经验。21世纪全球经历了数次传染病爆发和流行，包括SARS、中东呼吸综合征（MERS）、埃博拉病毒病（EVD）、寨卡病毒病等，很多研究者总结了疫情爆发期间进行临床研究的挑战和经验^[7-12]。另外，新型传染病爆发除了会给公共卫生系统带来考验，也会产生广泛的社会经济后果；传染病爆发影响范围会远超出传统卫生部门的范围和爆发原始地点，而对全球经济引发冲击波；因此在监管机构指定防控政策时，应对疾病的卫生经济学充分考量，尽可能降低社会经济影响^[13]。在多次疫情爆发的应对过程中，相关卫生组织和研究机构也总结了丰富的经验和实践^[14-16]。

本次COVID-19的爆发，疫情影响范围远超过以往的传染病，在3月11日被世界卫生组织官方定义为“大流行” ^[17]。根据此次疫情状况，本文探索为疫情防控决策和诊疗手段提供科学支持的实验设计，综述了在疫情爆发期间进行临床研究的挑战和应对策略，同时对疫情相关的卫生经济学影响进行了阐述，为应对未来可能发生的传染病疫情防控提供借鉴。

对于SARS、MERS及COVID-19等近20年爆发流行的传染性疾病，我们在疫情爆发前对这些致病微生物的特性及其导致的临床特点知之甚少，因此疫情期间应对策略的制定和调整，特别是对于即将大规模用于人群的医学干预措施^[18-19]，高度依赖于此时间窗内开展的临床研究，包括病例报告、队列研究、药物临床试验、疫苗临床试验等。其主要意义在于：总结疾病的临床表现，指导新发病例的救治；寻找治疗方案，验证治疗方案的有效性和安全性；评估患者转归的相关因素，并采取应对措施以提升治愈率；发现新的疾病特征和传播途径，为新的公共卫生防控措施提供依据；评估人体免疫反应情况，为疫苗研发及对后续疫情走势的研判提供依据。

在2014~2016年西非埃博拉病毒病疫情爆发期间，2014年9月启动了为期5月的埃博拉病毒疫苗的临床Ⅰ期试验，并在2015年2月启动了Ⅱ/Ⅲ期临床试验^[20]。EVD疫情期间的临床研究提供了可借鉴的经验，证明临床研究在传染病爆发期间进行是可行的。2020年1月，中国武汉爆发COVID-19，随后扩散到全国各省市、港澳台地区及其他国家，大量具有抗病毒效果的药物在疫情期间被纳入临床试验。截至2020年3月3日，临床试验注册登记网站（www.clinicaltrials.gov）共登记35个（包含已完成的）我国学者的COVID-19相关临床研究。病毒疫苗研发也快速通过审批启动。这可见在此次COVID-19疫情中，各方对于临床研究的高度重视。而大量成果和经验的快速发表及推广，也进一步论证了在爆发性传染病流行期间执行高质量的临床研究是可行的。

尽管在一种传染病爆发流行期间进行临床试验是必要且可行的，但疫情的紧迫性可能导致高标准临床试验的可行性不足。假设某传染病既像SARS一样有较高死亡率又像流感一样有高度传染性，在这种紧迫的情况下，常规的耗时的临床试验可能耽误拯救人民生命的时机。为应对类似的紧急卫生状况，更需要选择既不违背伦理又具备效力的研究设计，比如观察性研究、个体随机化或群组随机化研究等^[18]。

2009年H1N1甲型流感大流行在美国开始后不久，美国国家心肺血液研究所向急性呼吸窘迫综合征网络提供资金用于修改数据收集方案，以达到快速分析危重症病人临床数据的目的。尽管这些分析最终得出了一些重要结论，但因无前期预案，修改数据收集方案的申请未能及时获批，因此在大流行期间未能从重症患者身上采集样本用以寻找预后相关的生物标记物^[21]。

如上所述，为了将来在疫情爆发的有限时间中，通过合理的实验设计快速取得可靠结果，提高对传染病爆发的应对能力，就需要提前将临床研究纳入到爆发性传染性疾病的防治规划中。

病例报告是对新发疾病、罕见疾病、常见疾病的不常见表现进行详细描述的记录。COVID-19爆发的2个多月里，已有多篇病例报告发表^[22-27]。病例报告通常是疾病流行早期或者小规模爆发时发表的第1份文件，是引起医学届和公众注意的起点。例如在2009年H1N1甲型流感大流行之前的第1份病例报告，引起了全球对这种新疫情出现的关注^[28]。病例报告的科学价值虽然不比精心设计的随机对照试验(RCT)或荟萃分析，但是，如果病例报告在发表前经过仔细审查和筛选，它提供的证据仍是可靠的^[29]。由于对新发传染病进行研究通常需要很长时间来完成，因此，新发传染病早期的应对工作通常会由病例报告来提供有用信息。例如，英国根据对SARS病例报告的分析，制定了SARS预防计划^[30]。在2020年2月初发表的一项21名COVID-19患者胸部CT扫描的病例系列报告，在疫情流行期间为COVID- 19的诊断提供重要参考^[23]。

在传染病爆发流行期间，病例报告的撰写与发表更应注意遵循规范的写作要求^[31-32]和同行评议程序^[33]。2020年2月3日，Science期刊发文指出1篇声称无症状感染者可传播新型冠状病毒的病例报告^[26]存在缺陷，专家认为，在传染病爆发时病例报告的同行评审力度较正常情形时小，因此论文中的数据质量也必然充满更大的不确定性^[34]。

自COVID-19疫情爆发后，有效的治疗药物一直是被关注的焦点。对2003年SARS和2012年MERS进行回顾分析时，学者们发现缺少高质量RCT研究，一定程度上造成了有效的疾病干预手段缺乏的困局^[35-36]。2020年1月31日，一位COVID-19患者用Remdesivir治疗有效的病例报告发表^[37]，我国国家药监局药品评审中心迅速于2月2日正式受理Remdesivir的临床试验申请，由中日友好医院牵头在武汉地区开展该药物治疗COVID-19的Ⅲ期临床试验^[38]。可见在疫情期间，证明治疗有效性的金标准仍是开展随机对照试验。

在疫情爆发期间开展RCT会面临诸多挑战：在疫情严重的情况下，基于伦理学考虑，可能出现所有患者均应接受试验组治疗的情况，从而无法完成随机分组；存在大量重症病人，病情复杂，入组筛选困难；临床工作繁重，医院难以执行严格的RCT，辅助RCT执行的人员无法进入现场，无法有效开展数据监察等工作；随访时间难以评估，随访困难；研究执行机构和地点可能发生变化；有时需要国内外多方的合作、支持和协调，包括政府部门、研究机构、药物研发企业、信息化厂商、物流运输企业等。事先进行全面的考量和完善的设计，因地制宜，充分运用信息化手段，将研究和疫情防治相结合，往往会有事半功倍的效果。

与RCT相比，基于真实世界数据（RWD）的研究在内部验证性方面具有一定的缺陷，可能引入偏倚。但在疫情爆发期间，基于RWD的研究可提供大量有价值的循证医学证据。

基于RWD的研究在验证疫情相关医学干预措施的安全性和有效性方面显示出一定优势：（1）数据来源更广泛，如公共卫生数据库、公共健康监测（如药品不良事件监测）、死亡登记等信息^[39]；（2）具备大量可观察的研究样本，在权衡获益及风险后，试验性治疗通过伦理审查的可能性较大；（3）观察性研究可最大限度减少临床医生的工作负荷，减少临床研究专业人员入驻机构的必要性，增加试验的可操作性，降低成本；（4）在既往的冠状病毒流行期间，曾有基于RWD的观察性研究结果指导临床治疗的例子^[40-41]。比如有研究对41名使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗的SARS患者的临床诊疗资料进行分析，证实了联合诊疗的有效性^[42]，这为COVID-19早期临床诊疗方案的制定提供了依据；（5）各国监管机构近期对真实世界证据的态度逐渐明朗，2019年中国真实世界研究联盟发布了系列研究技术规范，为其在中国的实践提供理论支持^[43]；（6）设计合理、执行得当的研究产生的高质量证据亦可成为重要的适应症获批依据。

因此，在疫情爆发流行期间，各定点收治医院对患者实际诊疗所形成的RWD，有助于全程评估在不同治疗措施下疾病的转归，帮助有效的药物在中国获批新适应症，同时帮助临床医生完善诊疗方案、提高诊疗水平。

对传染病防控过程中所采取的医疗及非医疗干预措施进行成本效用（或成本效益）分析，也会为优化传染性疾病防控策略提供数据支撑。在COVID-19流行早期，有研究^[44]显示该病毒的传播力强但致病性弱的特点可能导致非常广泛而显著的经济及社会影响，应及早制定应对策略。这在后续的疫情发展过程中，特别是出现全球范围的扩散后，得到了印证。这体现了卫生经济学研究的重要意义。

建议选择疾病负担作为综合评估框架，用以评估传染病爆发流行在不同人群中造成过早死亡、健康损失和残疾的危重程度^[45]。伤残调整生命年是该框架中量化疾病、伤害和危险因素负担的主要指标^[46]。

需考虑以下几方面：（1）评估视角：应采取全社会医疗保障体系视角；（2）结果衡量：成本效用/效果分析是首选分析方法，结果通常以质量或伤残调整生命年来表示；（3）控制对照：若目前尚无有效干预措施或治疗药物，可将“不施加干预”作为对照；（4）花费：应包含所采取评估视角所有相关花费，如直接医疗花费和时间损失（如生产和/或休闲时间损失）；（5）贴现：在传染性疾病干预措施的评估中，由于疾病突发、快速传播的特性，对结果进行模拟时可考虑对健康效果和花费采取不同贴现率；（6）敏感性分析：易感人群的感染风险、疫苗接种成本、贴现率和生产力损失可能是最有影响的参数^[47]。

多数爆发性传染性疾病通过实验室检测确诊，但由于检测试剂的敏感度及假阴性事件的存在使得较难基于实验室确诊病例数量准确预估此病毒带来的疾病负担，实际情况可能更为严重^[48]。因此，采用基于监测数据的统计建模方法来估计爆发性传染性疾病的疾病负担是一种更科学的计算机制。

传染病爆发流行期间，大量的非医疗防控措施会被应用。一项H7N9疾病负担研究^[49]结果显示，政府关停活禽市场所造成的经济损失达75亿人民币，这个数字远高于疾病本身造成的直接和间接经济负担的总和，而关停活禽市场仅是为有效控制传染源与切断传播途径所采取的公共干预措施之一。由此可见爆发性性传染性疾病所带来的间接经济损失是不可估量的，对公共干预措施的经济学评估不应只评价疾病对患病群体造成的直接和间接经济负担^[50]。

多准则决策分析过程复杂，需要完善的研究设计，并要求对每个标准设立合理的比例和权重。爆发性传染性疾病是当前影响我国乃至全球居民健康的重大公共卫生问题，多准则决策分析可以帮助优化有限医疗资源的利用率。此外，在预防/干预措施的成本极高且医保负担能力不明确的情况下，有必要开展预算影响分析。

爆发性传染性疾病流行期间进行临床研究，从临床诊疗需要和公共卫生防控的角度以及已有经验来看都是必要且可行的。传统的临床研究方法例如病例报告、RCT等在爆发性传染性疾病流行期间面临新的挑战，基于真实世界数据的研究由于数据来源、样本量、可操作性等方面的优势应当被纳入考量。明确疾病流行期间可选的研究方法，将临床研究和卫生经济学研究纳入未来传染病爆发流行的应对规划中，将有助于增强全球对于新发重大传染病的应对能力。