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  南方医科大学学报  2020, Vol. 40Issue (2): 255-261  DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2020.02.18.
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余洁明, 易甜甜, 林贯川, 温建芸, 陈丽白, 陈佳奇, 吴学东. 第19天微小残留病检测在儿童急性淋巴细胞白血病中的预后意义及危险因素分析[J]. 南方医科大学学报, 2020, 40(2): 255-261. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2020.02.18.
YU Jieming, YI Tiantian, LIN Guanchuan, WEN Jianyun, CHEN Libai, CHEN Jiaqi, WU Xuedong. Prognostic significance and risk factors of minimal residual disease ≥1% on 19th day of induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Journal of Southern Medical University, 2020, 40(2): 255-261. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2020.02.18.

基金项目

广东省科技计划项目（2016A020215102）；广州市科技计划项目（201607010241）；临床研究重点项目（LC2016ZD017）

作者简介

余洁明，副主任医师，E-mail: yjmichelle@qq.com。

通信作者

吴学东，博士，主任医师，E-mail: xuedongwu@163.com

文章历史

收稿日期：2019-09-25
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
第19天微小残留病检测在儿童急性淋巴细胞白血病中的预后意义及危险因素分析
余洁明 1,2, 易甜甜 1, 林贯川 3, 温建芸 1, 陈丽白 1, 陈佳奇 1, 吴学东     
1. 南方医科大学南方医院儿科，广东 广州 510515;
2. 南方医科大学附属深圳妇幼保健院，广东 深圳 518028;
3. 南方医科大学基础医学院，广东 广州 510515
收稿日期：2019-09-25
基金项目：广东省科技计划项目（2016A020215102）；广州市科技计划项目（201607010241）；临床研究重点项目（LC2016ZD017）
作者简介：余洁明，副主任医师，E-mail: yjmichelle@qq.com。
通信作者：吴学东，博士，主任医师，E-mail: xuedongwu@163.com。
摘要: 目的 探讨使用中国抗癌协会儿童肿瘤协作组（CCCG）急性淋巴细胞白血病（ALL）2015方案治疗的患儿中，第19天微小残留病（D19 MRD）≥ 1%作为评价早期治疗反应对预后的意义及其风险因素。方法 回顾性分析2015年1月1日至2018年12月31日在本中心使用该方案治疗的ALL患儿病历资料共243例。以诱导化疗D19 MRD ≥ 1%为节点，分为早期治疗反应良好（D19 MRD < 1%）组和早期治疗反应不良（D19 MRD ≥ 1%）组。比较两组生存时间的差异并分析D19 MRD ≥ 1%的风险因素。结果 D19 MRD < 1%组3年总生存率（OS）优于D19 MRD ≥ 1%组（100% vs 90.2%，P=0.004）。D19 MRD < 1%组3年无事件生存率（EFS）优于D19 MRD ≥ 1%组（97.6% vs 71.6%，P < 0.001）。单因素分析表明纵膈侵犯，T-细胞免疫分型、TEL/AML1（ETV6/ RUNX1）融合基因及第5天外周血存在幼稚细胞的风险系数（OR）及95%置信区间（CI）分别是4.47（0.275~72.968，P=0.034）、5.250（1.950~14.133，P=0.02）、0.330（0.112~0.970，P=0.036）及4.407（1.782~10.895，P=0.01）。初治危险度（P < 0.001），初治白细胞计数分等级间（P=0.018）及其数量（P=0.027），第5天幼稚细胞数量（P < 0.001）在两组间均有差异。多因素分析表明初治危险度为中高危，第5天外周血存在幼稚细胞是D19 MRD ≥ 1%的独立风险因素，其OR及其95%CI分别是2.889（1.193~6.996，P= 0.019）、4.477（1.692~11.843，P=0.003）。结论 D19 MRD ≥ 1%是影响预后的因素；纵膈侵犯、T细胞免疫分型及第5天外周血存在幼稚细胞是风险因素，而TEL/AML1融合基因是保护因素；中高危及第5天外周血存在幼稚细胞为独立风险因素。
关键词: 儿童急性淋巴细胞白血病    微小残留病    风险因素    生存分析    
Prognostic significance and risk factors of minimal residual disease ≥1% on 19th day of induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia
YU Jieming 1,2, YI Tiantian 1, LIN Guanchuan 3, WEN Jianyun 1, CHEN Libai 1, CHEN Jiaqi 1, WU Xuedong     
1. Department of Pediatrics, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;
2. Affiliated Shenzhen Maternity and Child Healthcare Hospital, Southern Medical University, Shenzhen 518028, China;
3. Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Basic Medical Science, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China
Abstract: Objective To assess the prognostic value of minimal residual disease on 19th day of induction chemotherapy (D19 MRD) and the risk factors of D19 MRD ≥ 1% in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated following the Chinese Children's Cancer Group ALL protocol. Methods We retrospectively analyzed the data of 243 children with ALL diagnosed between January 1, 2015 and December 31, 2018 in the Department of Pediatrics of Nanfang Hospital (Guangzhou China). Kaplan Meier-survival analysis was performed to compare the survival time between the patients with D19 MRD < 1% and those with D19 MRD ≥ 1%; logistic regression analyisis and Chi-square test were used to identify the risk factors of D19 MRD ≥ 1%. Results Compared with those with D19 MRD ≥ 1%, the children with D19 MRD < 1% had significantly better 3-year overall survival (100% vs 90.2%, P=0.004) and event-free survival (97.6% vs 71.6%, P < 0.001). Univariate analysis showed that the odds ratio (OR) for mediastinal invasion, T-cell immunophenotype, TEL/AML1 fusion gene and the presence of blasts in peripheral blood on the 5th day were 4.47 (95%CI: 0.275-72.968, P=0.034), 5.250 (95%CI: 1.950-14.133, P=0.02), 0.330 (95%CI: 0.112-0.970, P=0.036) and 4.407 (95%CI: 1.782-10.895, P=0.01), respectively. The initial risk stratification (P < 0.001), white blood cell grades (P=0.018) and its counts (P=0.027), and the number of blasts on the 5th day (P < 0.001) were significantly different between the two groups. Multivariate analysis showed that initial risk stratification as intermediate and high risks (OR=2.889, 95% CI: 1.193-6.996) and the presence of blasts in peripheral blood on the 5th day (OR=4.477, 95% CI: 1.692-11.843) were independent risk factors for poor early treatment response. Conclusion D19 MRD ≥ 1% is a predictor of poor prognosis in children with ALL. Mediastinal invasion, T-cell immunophenotype and the presence of blasts in peripheral blood on the 5th day are all risk factors for poor early treatment response, while TEL/AML1 fusion gene is a protective factor; the initial risk stratification as intermediate to high risk and the presence of blasts in peripheral blood on the 5th day are independent risk factors for poor early treatment response of the patients.
Keywords: childhood acute lymphoblastic leukemia    minimal residual disease    risk factors    survival analysis    

急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性疾病，占所有儿童癌症的25%[1]。近20年来，基于危险度分层及危险度调整的治疗方案使得儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗取得了显著进展，许多发达国家5年总生存率（OS）接近甚至超过90%[2]。美国St. Jude儿童研究医院2000年以后确诊ALL的儿童4年EFS为（92.4± 7）%[3]。但初期缓解后仍有15%~20%的复发率[4-6]。目前研究表明，微小残留病（MRD）可能是导致复发的主要原因[7]。MRD是指白血病患儿诱导缓解或骨髓移植后，体内仍残存有形态学上不能被检测到的微量肿瘤细胞的状态，被认为是一个更客观更敏感评估临床治疗反应及疾病控制程度的特异性指标。在中国儿童白血病协作组CCLG-ALL-2008方案中，MRD已经作为危险分层的一项重要的指标，多项研究也表明MRD可作为一个独立影响预后因子[8]。美国St. Jude儿童研究医院系列方案是国际上治疗儿童急性淋巴细胞白血病效果最好的方案[9]。本中心使用的中国儿童白血病协作组CCCG-ALL-2015方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病。该方案是在美国St. Jude儿童研究医院Total-XV方案的基础上，结合我国国情制定的。与Total-XV方案一致，其同样以MRD作为危险度分层及动态调整治疗策略的基础，将诱导化疗阶段第19天骨髓MRD（D19 MRD）≥ 1%的患儿定为早期治疗反应不良。其意义在于无论初始危险度如何，这部分早期治疗反应不良患者均调整至中危组，后续采用中高危方案化疗。早期治疗反应是患儿对化疗的最初治疗反应，能体现肿瘤细胞的遗传学、药动学和药物遗传学特征，与其他生物学及临床特征相比更具推测预后的价值。对早期治疗反应，特别是基于MRD的测量，是最可靠和最有力的独立预后参数[10]。目前暂无以D19 MRD ≥ 1%为基础评价早期治疗反应不良危险因素分析的相关报道。本研究回顾性总结使用该方案治疗的ALL患儿临床资料，以第19天骨髓MRD ≥ 1%为影响因素进行生存分析，报道其对预后的影响。通过对早期治疗反应不良风险进行单因素和多因素分析，拟为多中心临床研究提供参考数据，达到完善儿童ALL初期危险度分层标准及危险度调整方案的目的，体现早发现、早治疗的个体化治疗，也为进一步分子层面上的基础研究提供临床线索。

1 资料和方法 1.1 一般资料

选取2015年1月1日~2018年12月31日在南方医科大学南方医院初诊为ALL并严格按照CCCG-ALL- 2015方案治疗的243例急性淋巴细胞白血患者为研究对象，中位年龄为5.4岁（范围：7个月~16.08岁）。其中男性158例，女性85例，男女比例1.86:1，随访截止时间为2019年6月30日，中位随访时间为1339 d（范围：1102~1641 d），失访率6.2%。排除标准：未使用CCCGALL-2015化疗方案；年龄小于1月或大于18岁，第19天前放弃治疗或第19天前死亡；因各种因素未能行第19天MRD检查；成熟B-ALL、混合表型白血病（不包括ALL伴有髓系抗原表达）；为第二肿瘤者、明确的CML急变；继发于免疫缺陷病者；入组前1月到1周期间使用糖皮质激素大于等于7 d，或前3个月内有任何化疗、放疗史者（为解除压迫症状而采取的紧急放疗不在除外之列）。本方案已通过南方医院伦理委员会批准并且得到患儿及家属同意。

1.2 危险度分级及调整方案

依据CCCG-ALL-2015化疗方案危险度分级标准将患儿划分为：标危（SR）、中危（IR）及高危（HR）。治疗后根据第19、46天骨髓MRD（D19、D46 MRD）程度将进行危险度动态调整。

1.3 疗效评估

第19、46天通过骨髓细胞形态学检查、流式细胞仪监测MRD水平进行早期疗效评估。

1.4 随访

对所有患者进行随访，填写ALL临床随访观察表。OS定义为从分组治疗开始至死亡或末次随访时间。EFS定义为：从分组开始治疗至首个事件（复发、死亡、失访及第二肿瘤）发生及末次随访时间。本方案于2015年正式实施，截止2019年6月30日，最长随访时间4.5年，106例患者随访时间超过3年。

1.5 研究方法

制作南方医院儿科ALL基本信息表，内容包括：一般情况、诊断时间、复发时间、死亡时间、初始白细胞计数、免疫分型、流式细胞结、融合基因、基因突变、染色体培养、诱导化疗第5天外周血幼稚细胞比例、D19 MRD、D46 MRD等。其中，初治白细胞计数分别进行计量资料和计数资料的统计分析，按危险度分为四个数量级，节点分别为10、50和300×109/L；流式细胞检测对肿瘤细胞相关抗原均作了B细胞系、T细胞系、髓系及干细胞标志检测并作统计，把表面抗原大于20%或胞内抗原大于10%记为阳性；第5天外周血涂片病理检测存在幼稚细胞记作阳性。探讨早期治疗反应对OS、EFS的影响。分析早期治疗反应不良的风险因素。

1.6 统计分析

采用SPSS20.0软件，绘制两组Kaplan-Meier生存曲线，两组生存曲线比较采用Log-rank检验；计量资料分布的比较采用独立样本秩和检验，计数资料采用率及百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验。Logistics回归进行分析联合效应和治疗效果不良的独立因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床特征

243例ALL患儿中，早期治疗反应良好组（D19 MRD < 1%）198例，早期治疗反应不良组（D19 MRD ≥ 1%）45例。达到完全缓解（CR）率为99.6%，其中1例在首次缓解前放弃治疗，首次缓解中位时间974 d。第19天MRD ≥ 0.1%有88例（36.2%，95%CI 30.1%~42.3%）。第19天MRD介于0.1%~0.99%有43例，其中有25人第46天MRD仍≥ 0.01%并进行了危险度调整（18.5%，95% CI 13.6%~23.4%）。MRD ≥ 1%有45例（18.5%，95% CI 13.6%~23.4%），其中有17例低危患儿进行了危险度调整。危险度调整例数和早期治疗效果正相关（Spearman相关系数r=0.571，P < 0.001）。

2.2 生存分析

106例患儿中，中位随访时间为1339 d（范围：1102~1641 d）。复发7例，死亡2例，放弃治疗2例。单因素分析D19 MRD ≥ 1%对预后指标的影响。D19 MRD < 1%组3年OS为100%；D19 MRD ≥ 1%组为（90.2±6.6）%，组间差异有统计学意义（P=0.004）；D19 MRD < 1%组3年EFS为（97.6±1.7）%，D19 MRD ≥ 1%组为（71.6 ± 9.8）%，组间差异存在统计学意义（P < 0.001）。生存曲线（图 1）。

图 1 两组的生存曲线 Fig.1 Survival curves of the two groups. A: In D19 MRD < 1% group, the 3-year OS was 100%, as compared with (90.2±6.6)% in D19 MRD ≥ 1% group; B: The 3-year EFS was (97.6±1.7)% in D19 MRD < 1% group and (71.6±9.8)% in D19 MRD ≥ 1% group
2.3 单因素分析

患儿一般特征如发病年龄、性别等均在两组间无差异。初治白细胞计数量组间有差异（P=0.018），各组别之间除10~50×109/L组和 > 300×109/L组间无差异之外，其他各组间治疗效果不良的发生率均有差异且存在线性趋势（线性趋势检验P=0.019），组间存在正相关（spearman相关系数r=0.176，P=0.006）；D19 MRD < 1%组初治白细胞计数中位数为7.96×109/L（范围：0.33×109/L~755.18×109/L），D19 MRD ≥ 1%组中位数14.54×109/L（范围：1.34×109/L~332.61×109/L），两组分布有差异（P=0.027）。初治血红蛋白浓度、血小板数、初发幼稚细胞数等两组间均无差异。有纵膈侵犯者均出现在治疗反应不良组（P=0.034）。初治危险度在两组间有差异（P < 0.001），且存在线性趋势（线性趋势检验P < 0.001），与D19 MRD ≥ 1%存在正相关（Spearman相关系数r= 0.269，P < 0.001），组间均有差异。T-ALL比B-ALL更易发生D19 MRD ≥ 1%（P=0.020）。白血病细胞相关抗原，包括B细胞系、T细胞系、髓系及干细胞标志的表达在但两组间均无差异。分子遗传学检查结果表明存在TEL/AML1融合基因的患儿早期治疗反应好（P= 0.036）。第5天幼稚细胞阳性患儿治疗效果不良的发生率高，有统计学意义（P=0.01，表 1、2）。

表 1 早期治疗反应临床特点的单因素分析（分类变量） Tab.1 Univariate analysis of the clinical characteristics associated with poor response to early treatment (Categorical variables)
表 2 早期治疗反应临床特点的单因素分析（数值变量） Tab.2 Univariate analysis of the clinical characteristics associated with poor response to early treatment (Numerical variables)
2.4 多因素分析

在多变量分析中，初治危险度为中高危（OR 2.889，95% CI 1.193~6.996；P=0.002）和第5天白细胞计数（OR 4.447.57，95%CI 1.90~6.74；P < 0.001）是D19 MRD ≥ 1%的独立风险因素。

3 讨论

危险度分层和分级治疗是由儿童ALL发生发展的遗传异质性所决定的。在众多的临床危险因素中，早期治疗反应仍然是最可靠和最强提示预后不良的独立因素[5, 11]，能够更加准确客观地反应宿主、疾病及疗效之间的关系。早期治疗反应主要通过观察治疗后原始/幼稚细胞残存比例，判断白血病细胞对化疗的敏感性。目前国际上主要根据泼尼松敏感试验、诱导治疗早期骨髓的反应及诱导治疗结束骨髓缓解情况来评估患儿对早期治疗的反应，大量临床研究表明对早期治疗反应敏感、治疗后迅速完全缓解的患儿预后较好[12]。MRD作为ALL长期生存预后的最强预测指标，现已广泛用于ALL危险度分层，危险度调整，化疗方案疗效评估，早期预测复发以及移植前肿瘤负荷评估[5, 13]。CCCG-ALL- 2015方案于2015年启动，有20个机构参与，旨在为ALL儿童提供以危险度适应性为基础的治疗方案[14]。将D19 MRD检测作为早期治疗效果评估以及险度调整依据是本方案主要特点之一。D19 MRD测量对于具备良好预后特征的患儿具有重要意义，它确定了去强化治疗的候选者。在本方案早期诱导化疗阶段，D19 MRD ≥ 1%则提示预后差[15]，本研究基于MRD分组的生存分析也验证了这一观点，这部分患儿可直接调整为中高危化疗方案。丁天凌等[16]通过检测53例ALL患儿MRD水平，发现ALL复发风险与各个遗传亚群组的MRD水平成正比。MRD与不良预后相关的分子机制体现在肿瘤微环境理论中。骨髓的MRD细胞可能是一小部分具有干细胞性质和抗药性的休眠细胞，而且在一定的条件下，能重新生长，并获得强的抗药性[17]。白血病细胞都具有亚克隆的特性，初诊时的白血病细胞可能具有完全不同的遗传背景[18-19]，但在强化疗的压力下，具有显著耐药性的亚克隆最终会持续存在，并导致疾病的复发。在早期复发的B-ALL患儿中，快速获得亚克隆多样性与耐药性克隆后代的表型和较差的预后相关[20]。可见，D19 MRD ≥ 1%作为早期治疗效果不良的评价指标影响临床治疗的预后，同时也具有分子机制理论依据。基于目前随访时间的局限性，尚需继续随访，进行多中心及长期OS（≥ 5年）分析，进一步论证其对预后的影响。

表 3 早期治疗反应临床特点的多因素分析 Tab.3 Multivariate analysis of the clinical characteristics associated with poor response to early treatment

许多多中心治疗方案把白细胞计数作为危险度分层的一个重要指标。研究表明在NOPHO-ALL-2008方案中，初治白细胞计数是复发的预测因子[21]。Gao等[22-23]发现白细胞计数高在诱导缓解阶段结束时具有较高的MRD水平，这与本研究的结果，白细胞 > 50×109/L组D19 MRD ≥ 1%发生率更高一致。本方案的危险度分层未涉及纵膈侵犯，本研究中纵膈侵犯病例均为T细胞表型。T-ALL免疫表型一直是是预后不良和复发率较高的指标，有研究表明该表型通常表现为高WBC，大年龄，较多中枢神经系统受累，纵隔侵犯，泼尼松反应差，高MRD，5年EFS为（68.4±5.2）%[23]。在一项BFM方案的T-ALL临床特点分析中，就有表明不同分子亚型的T-ALL与以MRD为基础的早期治疗反应相关[23]，而与本研究结论纵隔侵犯、T-ALL是D19 MRD ≥ 1%的风险指标之一的结论相符合。TEL/AML1融合基因是儿童ALL最常见的融合基因，往往提示较好的预后。这部分病人起病时白细胞计数较低，发病年龄在1~10岁之间多见，很少有中枢侵犯，对激素敏感，有较低水平的MRD，5年EFS为84%~92%[22]。一项采用CCLGALL-2008方案治疗儿童B-ALL的生存分析表明TEL/ AML1阳性的患儿有较低的复发率[24]，对使用ALLBFM方案的患儿进行生存分析也表明，这种融合基因对早期治疗效果具有显著的意义，本研究也发现TEL/ AML1融合基因是D19 MRD ≥ 1%的保护因素。但也有文献报道该基因阳性患儿易于出现晚期复发[26]，此争议可能与不同治疗组采用不同的治疗方案有关。

中高危初始危险度和第5天外周血幼稚细胞检测是D19 MRD ≥ 1%的独立危险因素，有其重要的意义。初治危险度是由年龄、白细胞细胞数、染色体指数和特殊基因型来决定，并未涉及MRD，而这些指标均在多个临床研究中被证实与预后显著相关，可见这些组合对初步筛选出早期治疗反应良好的患儿具有较高的敏感性。所以，目前基于这几个指标初步判断危险度是合理有效的。糖皮质激素能诱导白血病细胞凋亡，是儿童急性淋巴细胞白血病化疗的重要药物[27]。泼尼松试验被广泛用于判断白血病细胞对糖皮质激素的敏感性，是最早应用于儿童ALL早期治疗反应评估的参数，一直以来在各种大型的临床研究方案中都被证实对早期疗效及长远预后均具有重要意义[28-29]。本方案中前3 d使用小计量地塞米松作为窗口期，随后进行4 d的泼尼松化疗后检测外周血幼稚细胞比例，与初始诊断时期外周血幼稚细胞进行对比，初步判定白血病细胞对于激素化疗的敏感性。本方案虽然没有严格意义上的泼尼松试验，但7 d的激素作为窗口阶段治疗后，幼稚细胞无论在是否残留还是残留的量上，均提示有差异，故可作为早期治疗效果的一个风险因素。

综上所述，本研究表明，使用CCCG-ALL-2015方案过程中，D19 MRD ≥ 1%提示早期治疗效果不良，对长期不良预后有影响；纵膈侵犯及第5天幼外周血稚细胞情况均未纳入危险度分层，目前尚需大队列及多中心的临床研究证实，进一步完善并细化危险度分层，尽早识别早期治疗反应不良病例。调整化疗强度，实现精准治疗，从而提高疗效，改善预后。

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