急性胃肠损伤（AGI）是机械通气的脓毒症患者最常见的并发症之一，可导致肠源性全身炎症反应和多器官功能障碍，恶化脓毒症病情，延长机械通气时间，病死率高达56%~78.8%^[1-5]。研究表明^[6-8]，机械通气和脓毒症是AGI发病的独立危险因素，三者互为因果，形成恶性循环，治疗十分棘手。由于AGI在脓毒症的发生和发展中起着“始动”和“枢纽”的作用，若以治疗AGI为契入点，打断恶性循环，则有望改善患者的预后^[9]。研究表明，药物治疗不能改善AGI患者的预后^[10]，而胃肠康复等非药物治疗可以减轻AGI症状^[11-13]。同时，早期主动或被动运动也证实能够改善机械通气患者的功能状态、降低远期病死率^[14-16]。但上述研究并非针对脓毒症患者，或存在样本量小、随机化方法不明确等问题。据此，本文拟开展前瞻性随机对照临床试验，将胃肠康复和早期运动结合，探讨非药物疗法治疗机械通气的脓毒症伴急性胃肠损伤患者有效性和安全性。现将先导研究的结果报道如下。

采用前瞻性、随机、阳性平行对照的临床试验方法。开放设计，对研究者、患者不设盲，仅对康复评定者设盲。研究方案经医院医学伦理委员会批准。

自2017年5月~2018年3月，筛查南方医科大学珠江医院ICU收治的机械通气的脓毒症患者，符合纳入标准则招募入组。脓毒症诊断符合《2016年脓毒症与脓毒性休克诊治国际指南》的标准^[14]。AGI诊断参考国内的急性胃肠损伤诊断及量化评分标准^[17]。受试者或其直系亲属签署书面知情同意书，研究人员严格保护受试者的隐私。

同时满足下列3项：（1）年龄18~75周岁；（2）确诊脓毒症合并AGI；（3）机械通气时间≤ 72 h。

符合下列任意1项，予以排除：（1）急性中枢神经系统疾病（脑卒中、创伤性颅脑损伤）；（2）严重胸、腹部创伤；（3）急性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭和休克（IABP）；（4）原发性神经肌肉病变；（5）吸毒、酗酒、阿片类或苯丙胺类药物依赖、精神疾患者；（6）孕产妇；（7）恶性肿瘤晚期或恶液质、慢性病终末期；（8）康复治疗禁忌者，如安装心脏起搏器、开放性创伤、骨折、出血、肢体严重畸形；（9）无书面知情同意书。

符合下列任意1项，予以退出：（1）自愿退出；（2）不能完成或耐受康复治疗；（3）新出现符合排除标准的疾病。

符合下列任意1项，予以剔除：（1）研究期间接受了其他对试验结果有显著性影响的药物或辅助治疗；（2）自动出院；（3）发生医患纠纷。

采用区组随机化，分为干预组和对照组。为保证分组的匀衡性，共设置了3个平衡因素：急性生理和慢性健康状况评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）分值，按分值高低分为4个区（分别为5~10、10~15、15~20和>20分）；是否患慢性肺疾病，按医学研究委员会呼吸困难评分3级（轻、中、重度）；是否复杂性腹腔感染，分是或否2类。

（1）对照组：参照《2016年脓毒症与脓毒性休克诊治国际指南》^[14]给予标准化治疗；（2）干预组：在脓毒症标准化治疗的基础上，早期施加康复治疗。包括3个措施，组成集束化方案：下肢蹬车运动、中频电刺激（NMES）和腹部按摩。下肢蹬车运动采用自动康复机（PT-2-AW型，北京宝达华），分主动和被动运动。1分 < Ramsay评分≤ 3分的患者进行主动运动：2级 < 肌力≤ 3级，不设置阻力；肌力>3级，阻力值调至患者能耐受的范围，4~9 Nm可选。阻力值和运动时间渐进加量，以患者能耐受为度。Ramsay>3分或肌力≤ 2级则进行被动运动，蹬车转速设为20 r/min，40 min，1次/d。中频电刺激采用电脑中频电疗仪（FK998-A型，北京祥云佳友医疗器械有限公司），将一对电极分别置于脐部两侧，电疗频率6 kHz，强度以患者可耐受或可见到肌肉收缩为宜。20 min，1次/d。腹部手法推拿以拳背按摩病人腹部，沿升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠方向进行，按压深度为3~4 cm为宜，20 min，2次/d。

记录人口学数据、临床基线特征、AGI事件和症状和不良事件。主要有效性评价指标为急性胃肠损伤治愈率；次要有效性评价指标包括：ICU全因死亡事件、机械通气预后和ICU住院时间等。

患者入组、呼吸机脱机和转出ICU时进行评定和数据采集，记录并录入电子数据库。为保证准确性，由双人独立录入并校对。使用SPSS 23统计学软件进行数据统计分析。计量资料的数据进行正态性检验，数据呈正态分布时，表示为均数±标准差，组间比较采用t检验；数据呈偏态分布时，以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用例数及率（n，%）表示，组间比较采用χ²检验。小样本（n < 40）数据采用Fisher确切概率法检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。

共60例患者符合纳入标准并招募入组，最终34例完成研究，其中干预组16例，对照组18例。26例患者退出研究，原因如下：（1）放弃治疗；（2）出现新的康复禁忌症；（3）患者及家属自愿退出等（图 1）。

图 1(Fig.1)

图 1 病例招募和研究流程图 Fig.1 Patient recruitment and research flow diagram.

人口学特征、疾病分类、合并症、镇痛镇静药物使用量、APACHE Ⅱ和序贯器官衰竭评分（SOFA）方面，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05，表 1）。

表 1(Tab.1)

表 1 干预组和对照组临床基线特征的比较 Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients between intervention and control groups Characteristic Intervention Control P Number of patients (n) 16 18 > 0.05 Gender (male/female) 11/5 11/7 > 0.05 Age (year) 52.8±4.8 55.5±3.3 > 0.05 APACHE Ⅱ score 19.4±1.3 22.0±1.2 > 0.05 SOFA score 9.8±1.1 10.6±0.9 > 0.05 Onset to recruit duration (day) 6.2±1.9 7.6±1.3 > 0.05 Diagnosis   Abdominal infection (n, %) 5 (31.3) 6 (33.3) > 0.05   Non-abdominal infection (n, %) 11 (68.7) 12 (66.7) > 0.05 Comorbidities (n, %) 11 (68.7) 14 (77.8) > 0.05   Hypertension 2 (12.5) 3 (16.7)   Diabetics 1 (6.3) 4 (22.2)   Respiratory disease 1 (6.3) 3 (16.7)   Digestive disease 1 (6.3) 1 (5.6)   Cardiac disease 2 (12.5) 1 (5.6)   Kidney disease 2 (12.5) 1 (5.6)   Immune disorder 3 (18.8) 1 (5.6)   Others 1 (6.3) 2 (11.1) Pain and sedative drugs (n, %) 16 (100) 18 (100) > 0.05   Opioids 13 14   Benzodiazepines 11 10   Propofol 7 11   Muscle relaxants 1 1 APACHE: Acute physiology and chronic health evaluation; SOFA: Sequential organ failure assessment.

表 1 干预组和对照组临床基线特征的比较 Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients between intervention and control groups

康复治疗后，两组分别有87.5%（14/16）和94.4%（17/18）的患者存在AGI，两组AGI治愈例数的差异无统计学意义（P > 0.05）。比较康复前后两组AGI评分的下降值，分别为（-1.9±2.1）分和（0.9±1.6）分，差异有统计学意义（P < 0.05）。比较两组康复前后AGI症状的变化，便秘、肠鸣音减弱等新的AGI症状发生率较高，尤其在对照组（P < 0.05）。干预组的腹胀治愈率显著高于对照组（P < 0.05，表 2）。

表 2(Tab.2)

表 2 干预组和对照组胃肠康复治疗急性胃肠损伤疗效的比较 Tab.2 Comparison of therapeutic effect of gastrointestinal rehabilitation onAGI between the two groups Variable Intervention ((n=16, %) Control (n=18, %) P At recruit 16(100) 18(100) > 0.05 AGI events* MV weaning 14(87.5) 17(94.4) > 0.05 △ Recovery 2(12.5) 1 (5.5) > 0.05 HGRV △ AGI score (Mean±SD) -1.9±2.1 0.9±1.6 0.001* At recruit 1 (6.3) 1 (5.6) > 0.05 Bloating MV weaning 0 (0.0) 2 (11.1) > 0.05 △ Recovery 1(100) 0 (0.0) > 0.05 New onset 0 (0.0) 1 (5.6) > 0.05 At recruit 13 (81.3) 9 (50.0) > 0.05 MV weaning 7 (43.8) 13(72.2) > 0.05 △ Recovery 6 (46.2) 1 (11.1) 0.041* New onset 0 (0.0) 5 (27.8) > 0.05 Diarrhea At recruit 1 (6.3) 2 (11.1) > 0.05 Constipation MV weaning 2 (12.6) 1 (5.6) > 0.05 △ Recovery 1(100) 2(100) > 0.05 New onset 2 (12.5) 1 (5.6) > 0.05 At recruit 2 (12.5) 3(16.7) > 0.05 MV weaning 5(31.3) 14(77.8) 0.006* △ Recovery 2(100) 2 (66.7) > 0.05 New onset 5(31.3) 13(72.2) 0.008* Bowel sound (weak/disappear) At recruit 10(62.5) 11 (61.1) > 0.05 MV weaning 7 43.8) 14(77.8) 0.042* △ Recovery 3 (30) 4 (36.4) > 0.05 New onset 0 (0.0) 7 (38.9) 0.001* AGI: Acute gastrointestinal injury; △AGI score: Difference in AGI score at recruit and on weaning; HGRV: High gastric residual volume; MV: Mechanical ventilation; *P < 0.05, Intervention vs control group. △Recovery: Percent of patients recovered fromAGI orAGI symptom to those at recruit.

表 2 干预组和对照组胃肠康复治疗急性胃肠损伤疗效的比较 Tab.2 Comparison of therapeutic effect of gastrointestinal rehabilitation onAGI between the two groups

比较两组的ICU病死率（放弃治疗的患者未统计在内）、机械通气时间、呼吸机依赖发生率和ICU住院时间等指标，差异均无统计学意义（P>0.05，表 3）。

表 3(Tab.3)

表 3 干预组和对照组机械通气和临床预后的比较 Tab.3 Comparison of mechanical ventilation and clinical outcomes between the two groups Variable Intervention Control P ICU mortality (%) 6.3 0 > 0.05 Duration ofMV (day) 12.4±2.8 8.4±1.5 > 0.05 Ventilator dependence (%)   Simple weaning 62.5 77.8 > 0.05   Difficult weaning 0 5.6 > 0.05   Delayed weaning 12.5 0 > 0.05   Prolonged MV 25.0 16.7 > 0.05 Length of ICU stay (day) 14.4±3.1 10.1±1.8 > 0.05 MV: Mechanical ventilation.

表 3 干预组和对照组机械通气和临床预后的比较 Tab.3 Comparison of mechanical ventilation and clinical outcomes between the two groups

按腹部感染和肺部感染分亚组进行分析。结果显示，腹部感染亚组AGI的严重程度显著高于肺部感染亚组（P < 0.05）。康复治疗对腹部感染亚组的疗效优于肺部感染亚组，AGI评分显著降低（P < 0.05）。两组在机械通气时间、是否发生呼吸机依赖方面的比较均无统计学意义（P > 0.05，表 4）。

表 4(Tab.4)

表 4 胃肠康复对腹部感染和肺部感染亚组治疗效果的比较 Tab.4 Comparison of effects of gastrointestinal rehabilitation onAGI patients with abdominal or pulmonary infection Variable Abdominal infection (n=12) Pulmonary infection (n=18) Intervention Control P Intervention Control P AGI score at recruit (Mean±SD) 7.3±1.3 4.0±0.9 > 0.05 3.0±0.8 2.3±0.3 > 0.05 A AGI score (Mean±SD) -2.8±0.8 1.0±0.7 0.01* -1.2±0.8 1.4±0.5 > 0.05 Duration of MV (day, Mean±SD) 8.8±2.6 7.7±1.4 > 0.05 7.6±1.3 7.3±1.3 > 0.05 Ventilator dependence (%) 25.0 14.3 > 0.05 30.0 28.6 > 0.05 trAGI: Acute gastrointestinal injury; △AGI score: Difference in AGI score at recruit and on weaning; *P < 0.05, Intervention vs control group.

表 4 胃肠康复对腹部感染和肺部感染亚组治疗效果的比较 Tab.4 Comparison of effects of gastrointestinal rehabilitation onAGI patients with abdominal or pulmonary infection

按APACHE Ⅱ评分≤ 20分和>20分分亚组进行分析。结果显示，干预组的AGI评分差值在两亚组均显著下降（P均 < 0.05），但两组间的比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组机械通气预后等指标无明显改善（P > 0.05，表 5）。

表 5(Tab.5)

表 5 胃肠康复对不同疾病严重程度亚组治疗效果的比较 Tab.5 Comparison of therapeutic effects of gastrointestinal rehabilitation on patients with various severity of illness Variable APACHE Ⅱ在20 (n=14) APACHE Ⅱ > 20 (n=20) Intervention Control P Intervention Control P AGI score at recruit (Mean±SD) 4.6 2.6 3.5±2.2 > 0.05 4.2±0.8 2.9±0.4 > 0.05 A AGI score (Mean±SD) -3.0±1.9 -1.9±2.2 0.00* -1.4±0.7 1.1±0.6 0.02* Duration of MV (day, Mean±SD) 8.5±6.1 5.5±1.9 > 0.05 12.4±2.9 10.1±2.2 > 0.05 Ventilator dependence (%) 14.3 0.0 > 0.05 45.5 33.3 > 0.05 APACHE: Acute physiology and chronic health evaluation; △AGI score: Difference inAGI score at recruit and on weaning; *P < 0.05, Intervention vs control group.

表 5 胃肠康复对不同疾病严重程度亚组治疗效果的比较 Tab.5 Comparison of therapeutic effects of gastrointestinal rehabilitation on patients with various severity of illness

共2例患者出现不良事件，1例血氧饱和度低于90%，心率大于120次/min，伴有气促、呼吸困难症状，停止康复后缓解。另1例因不能耐受手术切口疼痛暂停。不良事件发生率为3.33%。未出现器官损伤或意外死亡等严重不良事件。

急性胃肠损伤是重症监护病房（ICU）最常见的并发症之一，在消化道可引起腹胀、腹泻、返流、胃潴留、腹内压增高和出血等，消化道外可引起肠源性全身炎症反应和远隔器官功能损伤^{[4, 6]}。在欧美国家的ICU，AGI发生率在30%~70%^[19]。在国内，11省市37个综合ICU的流行病学调查显示，40.5%（440/1087例）的多器官功能障碍患者合并有AGI，病死率达67%（295/440例），显著高于无AGI的患者（56%，362/647例）^[8]。本文的数据显示，康复治疗后两组的AGI发生率仍高达87.5%和94.4%。分析原因，本文的研究对象为机械通气的脓毒症患者，病情较严重，体现在APACHE Ⅱ评分较高（两组分别为19分和22分）、机械通气时机较长（12 vs 8 d）和住ICU时间较久（14 vs 10 d）等方面，导致AGI的发生率居高不下^{[5, 7-8]}。调查也显示^{[8, 19]}，ICU收治的患者中，入住前仅有20%诊断为AGI，入住1周后，AGI的发生率高达82%，说明AGI的发生和发展与ICU特殊的治疗环境有关。

研究表明^{[18, 20]}，非药物疗法如胃肠电刺激、针灸、腹部按摩和中医中药等可以减少AGI的发生、改善器官功能、缩短机械通气时间、甚至降低ICU内的病死率。然而，针对机械通气的脓毒症伴AGI患者，仅针灸疗法和胃肠营养方式对AGI的预后产生了影响^{[18, 20-25]}。针灸疗法的原理是，通过针刺穴位调节外周神经和脑-肠轴功能，促进胃肠蠕动和胃酸分泌，减轻腹胀症状和降低腹内压^[26-29]。至于胃肠营养方式，空肠喂养可减少胃潴留，降低返流和误吸风险，从而降低呼吸机相关肺炎的发生率，但不能降低ICU内病死率及机械通气时间^[30]。由于上述方法的治疗效果有限，康复治疗如早期活动，或使用器械或人工方法进行被动运动，或许可成为AGI治疗的新靶点，研究证实可以减少ICU相关的并发症，降低远期病死率^[14-15]。项目组通过临床观察发现，下肢运动及腹部按摩可以减轻AGI症状，胃肠电刺激可以增强胃肠蠕动，均便于在临床中使用。据此，本文将下肢主动或被动运动、胃肠中频电刺激和腹部按摩组合为集束化措施，以机械通气的脓毒症伴AGI患者为研究对象，进行了有效性和安全性先导试验。

试验结果显示，康复治疗不能降低AGI的患病率，但显著降低AGI评分，改善AGI临床症状。其次，按感染部位进行分层分析，腹部感染患者AGI的严重程度显著高于肺部感染的患者。康复治疗后，前者的AGI改善程度也显著高于后者，表明康复治疗对腹部感染患者的胃肠蠕动恢复有较好的辅助作用，这类患者可能是康复治疗的潜在受益群体。此外，按疾病严重程度进行分层分析，病情较重的患者治疗效果差，表现在机械通气时间延长、呼吸机依赖增多、AGI评分下降不明显等。分析原因可能与机械通气的影响、感染持续存在以及多器官功能衰竭等有关。最后，试验还发现，下肢运动联合腹部康复对ICU病死率、机械通气预后和ICU住院时间无显著性影响。分析原因，一是本文仅统计了ICU病死率，未观察远期病死率，因而仅是印证了重症康复不能降低近期病死率的结论。二是本文并未将放弃主动治疗的患者统计在内，也对病死率的统计造成了影响。目前，有关胃肠康复治疗AGI的随机对照研究较为缺乏，胃肠外科术后快速康复是研究较多的领域。黎介寿等发现^[31]，鼓励患者早期下床活动，可有效促进术后患者的肌肉功能及胃肠功能恢复，甚至可以减少住院时间及再住院率。对比本研究，由于纳入的患者疾病严重程度较重，同时还受机械通气及ICU特殊治疗环境影响，因此未显示出相似的治疗效果，但也可能与康复的频次、强度和训练方法等因素有关，后续研究需要进一步优化。

安全性是阻碍重症康复推广的原因之一。本文发现，做好下述工作，可以减少不良事件的发生：首先，在干预前对患者进行充分的评估，确保在病情缓解的情况下进行治疗；其次，干预期间密切监测患者生命体征，若出现病情变化视情况及时终止治疗；最后，根据病情严重程度和患者的耐受水平实施了个体化治疗。本文统计的发生不良反应事件共2例，发生率为3.33%，未出现严重不良反应，证明早期康复对脓毒症机械通气的患者是安全的。

研究存在的局限性和不足：（1）患者的病情危重程度较重，康复处方未经有效性论证，影响了康复治疗的效果；（2）样本量较小，疾病种类和基础疾病不同，未根据疾病危重程度进行详细的分层分析，可能对结果造成影响；（3）患者的配合程度，主动运动与被动运动的治疗强度、频次不同均可能对结果造成影响。

综上所述，小样本的先导研究发现，早期康复不能降低脓毒症机械通气患者的AGI患病率，但降低AGI评分和改善胃肠道症状，安全性好。本研究为单中心的先导研究，结论仍需通过大样本、多中心、随机对照临床试验中进一步验证，康复治疗的强度和频次需要优化。