非酒精性脂肪肝（NAFLD）属于脂肪肝的类型之一，其是一种无饮酒史，而以肝实质细胞脂肪堆积与脂肪变性为特点的代谢综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化与肝硬化等。相关文献显示，约有30%的NAFLD患者发展形成肝硬化，因而NAFLD可作为隐源性肝硬化的主要原因之一^[1]。在2型糖尿病患者中，约2/3合并NAFLD，NAFLD患病率是一般人群的5~9倍^[2]。研究^[3-6]表明，肥胖与脂肪肝和2型糖尿病的发生显著相关。BMI是目前广泛应用于评价人体肥胖程度的重要指标，而腰围则可以较好的反映人体内脏脂肪或腹部脂肪蓄积状态，从而在一定程度上弥补BMI的不足。已有研究发现BMI和腰围均为NAFLD发病的危险因素^[7-11]，但多为横断面研究且样本量小，而且并未考虑到BMI和腰围的联合作用，因此本研究通过开滦研究资料（注册号：ChiCTR-TNC-11001489）应用前瞻性队列研究方法分析了BMI联合腰围对2型糖尿病患者新发非酒精性脂肪肝（NAFLD）的预测价值，旨在为NAFLD的防治提供循证医学依据。

2006年6月~2007年10月由开滦总医院等11家医院参加，对开滦在职及离退休职工进行健康体检，共有101 510人（男81 110例，女20 400例）参加本次健康体检，选择其中符合入选标准的观察对象组成研究队列。

入选标准：参加了开滦集团2006~2007年度健康体检的开滦集团在职及离退休职工；空腹血糖≥7.0 mmol/L者或空腹血糖＜7.0 mmol/L但有2型糖尿病史正在服用降糖药物者；2006~2007年度体检未发现脂肪肝者；2006~2007年度体检BMI及腰围信息完善者；签署知情同意书者。排除标准：长期大量饮酒者（折合乙醇量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周）；肝炎病毒标志物（HBsAg）阳性、药物性肝损害、胆汁淤积性肝损害、药物依赖、肝硬化者；与研究相关的重要信息缺失者；因调出、退休迁居外地或其他原因2008~2009、2010~2011、2012~ 2013、2014~2015、2016~2017年度体检均未参加者。

流行病学调查内容、血压测量见本课题组已发表的文献[12]。身高、体质量测量：采用经校准的RGZ-120型体重秤于早晨7:30~9:00进行，被测量者赤脚、脱帽、穿轻单衣“，立正”姿势站立。身高测量精确至0.1 cm，体质量测量精确至0.1 kg，计算BMI=体质量（kg）/[身高（m）²]。腰围测量时，身体直立，两臂自然下垂，不要收腹，呼吸保持平稳，皮尺水平放在髋骨上、肋骨下最窄的部位（腰最细的部位），测量精确至0.1 cm。于2008~ 2009、2010~2011、2012~2013、2014~2015、2016~2017年度对同一人群分别进行第2、3、4、5、6次体检，收集入选队列人群NAFLD发病情况，超声检查的设备及方法同2006~2007年度体检。

具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝；（1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减^[13]。超声仪采用荷兰飞利浦公司PHILIPS-IU22型彩色超声诊断仪，9阵探头，探头频率为3.5 MHz。

受试者空腹至少8 h，于体检当日晨起抽取肘静脉血5 mL，离心后取血清检测空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、尿酸（UA）、C反应蛋白（CRP）等指标。应用日立7600型自动生化分析仪，试剂由北方生物研究所提供。

为避免信息偏倚，调查表先交予个人填写，体检当日由经过统一培训并考核合格的调查员采用面对面的方式核实确保准确无误后收回。人体测量学指标包括身高、体质量、腰围、血压，各医院均配置同一品牌及型号的血压计、体质量秤等医疗器材，并由专业人员进行校正，由经统一培训的人员按标椎方法操作。生化指标检测均使用同一批检测试剂，相同型号生化仪检测；在标椎条件下，由专业的检验员严格根据临床检验操作规程进行操作，同时按照美国临床化学实验室规则进行室内质控和室间质控。试剂开盖后2~8 ℃避光保存，校准品开瓶后一次性使用，各试剂摇匀后使用。肝脏超声由从事超声工作5年以上且经过统一培训的超声专业医生对观察对象进行检查，超声仪采用同一品牌及型号。

依据中国肥胖问题工作组发表的中国成人BMI分类的推荐意见，以BMI＜18.5 kg/m²为体质量过低，18.5 kg/m² ≤BMI＜24 kg/m²为正常，24 kg/m²≤BMI＜28 kg/m²为超重，BMI≥28 kg/m²为肥胖；男性腰围≥85 cm，女性腰围≥80 cm为中心性肥胖。本研究定义BMI＜24 kg/m²为BMI正常；男性腰围＜85 cm，女性腰围＜80 cm为腰围正常。将研究对象按基线BMI及腰围分组（表 1）。

表 1(Tab.1)

表 1 分组方法及各组NAFLD发病情况 Tab.1 Grouping method and the incidence of NAFLD in the 4 groups Group Health examination between 2006-2007 Number of patient Follow-up time (person-year) Incidence density (thousand year) Group A (normal BMI and WC) BMI＜24 kg/m2; Male WC＜85 cm, Female WC＜80 cm 219 4876.43 44.91 Group B (normal BMI but elevated WC) BMI＜24 kg/m2; Male WC≥85 cm, Female WC≥80 cm 142 1641 72.17 Group C (elevated BMI but a normal WC) BMI≥24 kg/m2; Male WC＜85 cm, Female WC＜80 cm 240 3327.71 86.53 Group D (elevated BMI and WC) BMI≥24 kg/m2; Male WC≥85 cm, Female WC≥80 cm 864 7926.97 108.99 BMI: Body mass index; WC: Waist circumference.

表 1 分组方法及各组NAFLD发病情况 Tab.1 Grouping method and the incidence of NAFLD in the 4 groups

健康体检数据由经过培训的专职人员在各医院终端录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，形成oracle10.2 g数据库，用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，并进行两两比较，方差齐用Bonferrioni检验，方差不齐则用Dunnett's T₃检验。计数资料用百分率（%）表示，率的比较用χ²检验。用积限（Kaplan-Meier）法计算各组累积发病率，并用Log-rank检验比较不同分组间NAFLD累积发病率的差异，应用Cox比例风险回归模型分析不同分组NAFLD的发病风险。以P＜0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

在参加2006~2007年度健康查体的101 510例职工中，符合2型糖尿病诊断标准者9489例，其中肝脏超声未诊断脂肪肝及腰围、BMI信息完善者4252例，排除有长期大量饮酒、病毒性肝炎、药物依赖、肝硬化等病史者751例，由3501例组成观察队列。随访期间其中有581例因各种原因2008~2009、2010~2011、2012~2013、2014~2015、2016~2017年度健康体检均未参加，最终纳入统计分析的有效数据为2920例，其中男性2365例，女性555例，年龄56.34±10.59岁。

与A组比较，B、C、D组的收缩压、舒张压、腰围、BMI均偏高；D组的收缩压、舒张压、腰围、BMI、UA、TG、CRP均为最高，HDL-c最低，各组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01）（其中TG、CRP为非正态分布，进行对数转后符合正态分布，表 2）。

表 2(Tab.2)

表 2 各组基线资料比较 Tab.2 Comparison of baseline data among the 4 groups Item Group A Group B Group C Group D F/χ2 P Number (male/female) 544/127 410/118 247/26 1164/284 20.126 ＜0.001 Age (year) 55.34±11.10 58.36±10.57a 52.74±11.03ab 56.74±10.05abc 19.955 ＜0.001 SBP (mmHg) 130±21 133±21a 138±21ab 138±21ab 29.535 ＜0.001 DBP (mmHg) 81±11 82±12 86±11ab 85±11ab 36.252 ＜0.001 WC (cm) 77.3±5.0 89.3±5.9a 80.0±3.7ab 92.6±7.0abc 1090.305 ＜0.001 BMI (kg/m2) 21.6±1.7 22.5±1.3a 25.6±1.4ab 26.9±2.3abc 1438.968 ＜0.001 TC (mmol/L) 5.02±1.24 5.00±1.16 5.18±1.27 5.14±1.14 3.175 0.023 LDL-c (mmol/L) 2.43±0.86 2.21±1.12a 2.55±0.81b 2.42±1.02b 8.782 ＜0.001 HDL-c (mmol/L) 1.59±0.40 1.60±0.45 1.57±0.37 1.51±0.40ab 9.452 ＜0.001 FBG (mmol/L) 9.6±3.6 9. 8±3.3 9.2±3.4c 8.9±2.9ab 14.52 ＜0.001 UA (μmol/L) 257±79 254±79 263±82 277±85ab 14.911 ＜0.001 Lg[TG (mmol/L)] 0.07±0.25 0.13±0.25a 0.18±0.25a 0.20±0.27ab 41.873 ＜0.001 Lg[CRP (mg/L)] -0.20±0.70 0.01±0.72a -0.16±0.58b 0.05±0.63ac 25.8 ＜0.001 SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; WC: Waist circumference; BMI: Body mass index; TC: Total cholesterol; LDL-c: Low density lipoprotein-cholesterol; HDL-c: High density lipoprotein-cholesterol; FBG: Fasting blood glucose; UA: Uric acid; TG: Triglyceride; CRP: C-reactive protein; aP＜0.05 vs GroupA; bP＜0.05 vs Group B; cP＜0.05 vs Group C.

表 2 各组基线资料比较 Tab.2 Comparison of baseline data among the 4 groups

以2006~2007年体检结束日为随访起点，以随访体检时发现NAFLD为发病时间点，随访时间为6.09± 3.35年。随访期间新发NAFLD 1465例，总人群NAFLD发病密度为82.43/千人年；其中A组新发NAFLD 219例，发病密度为44.91/千人年；B组新发NAFLD 142例，发病密度为72.17/千人年；C组新发NAFLD 240例，发病密度为86.53/千人年；D组新发NAFLD 864例，发病密度为108.99/千人年（表 1）。至末次随访结束时A、B、C、D组NAFLD的累积发病率分别为50%、66%、68%、77%，差异有统计学意义（P＜0.01）。按性别分层后，男性4组NAFLD的累积发病率分别为49%、63%、67%、75%，女性4组NAFLD的累积发病率分别为54%、74%、74%、84%，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

采用多变量Cox比例风险回归模型分析各组发生NAFLD的风险。模型1为单因素分析显示，B、C、D组发生NAFLD的风险分别为A组的1.66、2.05、2.56倍，差异存在统计学意义（P＜0.01）。模型2校正了年龄、性别后，B、C、D组发生NAFLD的风险为A组的1.70、2.06、2.62倍，差异存在统计学意义（P＜0.01）。模型3在模型2的基础上进一步校正了基线收缩压、舒张压、TG、TC、LDL-c、HDL-c、FBG、UA、CRP，B、C、D组发生NAFLD的风险逐渐增加，HR值分别为1.62、1.98、2.47，差异均存在统计学意义（P＜0. 01）。

按性别分层后，结果与总人群一致。模型1显示，与A组相比，男性和女性B、C、D组发生NAFLD风险逐渐增加，男性HR值分别为1.51、2.05和2.51，女性HR值分别为2.19、2.32、2.79。模型2显示校正了年龄后，男性和女性B、C、D组HR值分别为1.55、1.98、2.55和2.21、2.32、2.81。模型3显示与A组相比，男性和女性B、C、D组发生NAFLD风险仍增加，男性HR值分别为1.46、1.90和2.38，女性HR值分别为2.23、2.22、2.92（表 3）。

表 3(Tab.3)

表 3 不同分组与新发NAFLD关系的Cox回归模型 Tab.3 Cox Regression analysis of the relationship between grouping and new onset NAFLD Model HR (95% CI) Total population Male Female Model 1   Group A 1 1 1   Group B 1.664 (1.385-1.999) 1.510 (1.221-1.869) 2.193 (1.524-3.200)   Group C 2.049 (1.659-2.532) 2.045 (1.625-2.572) 2.318 (1.279-4.208)   Group D 2.564 (2.210 -2.976) 2.511 (2.121-2.973) 2.787 (2.038-3.873) Model2   Group A 1 1 1   Group B 1.704 (1.418-2.049) 1.546 (1.249-1.913) 2.208 (1.524-3.200)   Group C 2.062 (1.667-2.550) 1.980 (1.573-2.493) 2.320 (1.279-4.208)   Group D 2.624 (2.259-3.047) 2.552 (2.155-3.022) 2.810 (2.038-3.873) Model3   Group A 1 1 1   Group B 1.618 (1.341-1.951) 1.457 (1.173-1.810) 2.230 (1.513-3.285)   Group C 1.975 (1.589-2.454) 1.896 (1.501-2.395) 2.220 (1.165-4.229)   Group D 2.469 (2.115-2.882) 2.377 (1.997-2.830) 2.922 (2.068-4.127) NAFLD: Nonalcoholic fatty liver disease.

表 3 不同分组与新发NAFLD关系的Cox回归模型 Tab.3 Cox Regression analysis of the relationship between grouping and new onset NAFLD

NAFLD的发生及发展与肥胖密切相关，研究中^[14-16]大多采用了BMI和腰围作为肥胖评估的指标。BMI是最常用的人体测量指标，但其不能体现体脂的分布情况，也不能区分是脂肪过多还是肌肉过多^[17-18]。腰围被广泛用于反映腹型肥胖，但不能替代BMI预测死亡率和健康风险^[19]。以往的研究仅使用了单一人体测量学指标，这可能导致结果不准确，因此本研究在观察BMI、腰围与NAFLD相关性的基础上，同时观察BMI联合腰围对NAFLD的预测价值。

影响2型糖尿病人群发生NAFLD的因素是多方面的，因此，我们通过Cox风险回归模型校正多种混杂因素^[20-28]，结果显示B、C组发生NAFLD的风险分别为A组的1.62、1.98倍。按性别分层后，男性、女性与总人群存在同样的结果。提示在男性和女性中BMI、腰围均正常者NAFLD发病风险最低，无论是BMI升高还是腰围升高均增加NAFLD的发病风险，高水平的BMI和腰围为NAFLD发病的独立危险因素，这与以往的研究结论一致。国外Ju等^[26]的横断面研究纳入9159人，按腰围四分位分组，经过多元Logistic回归分析结果显示，与腰围第一分位组相比，第二、三、四分位组NAFLD的患病风险在男性和女性中均增加；与BMI＜23组相比，23≤BMI≤24.99、25≤BMI≤27.99、BMI≥28三组在男性和女性中NAFLD的患病风险均增加。伊朗北部的一项队列研究纳入960例观察对象，结果显示BMI≥25组NAFLD发病风险是BMI＜25组的8.41倍（其中男性OR值为11.78，女性OR值为4.45）^[29]。国内马玉宝等^[30]人群中，与WC＜70 cm组相比，70—、75—、80—、85—、90—、95—和≥100 cm组均会增加NAFLD的患病风险，OR值由1.32递增至7.59。

在条件允许的情况下，同时测定BMI和体脂含量的指标有助于判断肥胖程度，最近有研究者通过MRI和CT断层成像技术已经证实腰围与腹部脂肪的堆积关系最为密切，而腹部脂肪的堆积与代谢相关疾病可能有更强的的联系，因此，同时使用多种人体测量学指标可以更好的评估与相关代谢性疾病的关系。刘通等^[31]的研究得出在男性人群中联合BMI和腰围可提高对新发胆石症的预测价值，在女性人群中联合BMI和腰臀比是预测新发胆石症的最优组合。而联合人体测量学指标对新发NAFLD的预测价值尚未见报道。本研究得出D组发生NAFLD的风险高于B组和C组，也就是说BMI、腰围同时升高者NAFLD的发病风险高于仅BMI升高者或仅腰围升高者，BMI联合腰围对NAFLD的预测价值高于单一指标。而更多人体测量学指标的组合对NAFLD的预测价值哪个更优仍需进一步的研究来证实。

近年来，NAFLD的发病机制已从经典的“二次打击”学说演变为“多次打击”学说。其中，胰岛素抵抗被公认为“首次打击”并贯穿于NAFLD发生发展的全过程。在此基础上，由氧化应激、线粒体功能失调、炎性因子等多重打击共同作用，诱导肝细胞炎症、坏死乃至纤维化。众所周知，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发病机制中也具有重要作用，氧化应激、炎症反应等因素则可进一步促进胰岛β细胞功能的衰退及糖尿病并发症的发生和进展。因2型糖尿病和NAFLD存在共同的病理生理基础，2型糖尿病患者更易患NAFLD，且程度更为严重。而生活方式干预（包括饮食调整、运动及减重）既是2型糖尿病治疗的基石，也是NAFLD的管理指南中首推的干预措施。通过生活方式干预减少BMI及腰围能够带来血糖和肝脏的双重获益。

本研究虽为大规模队列研究，也有一定的局限性。首先NAFLD的诊断未通过肝脏活检取得病理证实，而是B型超声诊断。第二，本研究的观察对象男性所占比例较大，可能使统计结果产生一定的偏倚。