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  南方医科大学学报  2019, Vol. 39Issue (10): 1155-1159  DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.10.04.
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张磊, 王亿平, 金华, 王东, 魏玲, 任克军, 茅燕萍. 清肾颗粒对肾性贫血患者炎症/铁调素轴及铁代谢的干预机制：单中心前瞻性随机对照研究[J]. 南方医科大学学报, 2019, 39(10): 1155-1159. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.10.04.
ZHANG Lei, WANG Yiping, JIN Hua, WANG Dong, WEI Ling, REN Kejun, MAO Yanping. Effect of Qingshen Granules on inflammation/hepcidin axis and iron metabolism in patients with renal anemia: a single-center, randomized controlled trial[J]. Journal of Southern Medical University, 2019, 39(10): 1155-1159. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.10.04.

基金项目

国家自然科学基金(81673931);安徽中医药大学自然重点科研项目(2017fyzd007);2016年安徽省中医发展专项资金:王亿平名中医工作室(卫办秘[2016]680号); 安徽中医药领军人才项目(中医药发展秘[2018]23号)

作者简介

张磊, 博士研究生, E-mail:zhang0551lei@163.com。

通信作者

王亿平, 硕士, 主任医师, 教授, 博士导师, E-mail:wypwyp54@aliyun.com

文章历史

收稿日期：2019-06-11
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
清肾颗粒对肾性贫血患者炎症/铁调素轴及铁代谢的干预机制：单中心前瞻性随机对照研究
张磊 1,2, 王亿平 2, 金华 2, 王东 2, 魏玲 2, 任克军 2, 茅燕萍 2     
1. 安徽中医药大学 研究生院，安徽 合肥 230031;
2. 安徽中医药大学 第一附属医院肾病科，安徽 合肥 230031
收稿日期：2019-06-11
基金项目：国家自然科学基金(81673931);安徽中医药大学自然重点科研项目(2017fyzd007);2016年安徽省中医发展专项资金:王亿平名中医工作室(卫办秘[2016]680号); 安徽中医药领军人才项目(中医药发展秘[2018]23号)
作者简介：张磊, 博士研究生, E-mail:zhang0551lei@163.com。
通信作者：王亿平, 硕士, 主任医师, 教授, 博士导师, E-mail:wypwyp54@aliyun.com。
摘要: 目的 基于炎症/铁调素轴探讨清肾颗粒对肾性贫血湿热证患者的治疗效果和铁代谢的干预机制。方法 符合纳入标准的60例慢性肾衰竭湿热证患者，随机分为治疗组和对照组各30例。两组均予以西医基础治疗，治疗组在对照组治疗基础上，加用清肾颗粒1包/次，3次/d。两组疗程均为12周。观察两组患者治疗前后中医证候积分值变化情况及血肌酐、肾小球滤过率、血红蛋白、红细胞压积、红细胞水平、白介素-6、超敏C反应蛋白、铁调素、生长分化因子-15水平以及血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、可溶性转铁蛋白受体和铁蛋白水平。结果 治疗后，治疗组患者中医证候积分与治疗前比较明显改善，并优于同期对照组（P=0.000）；两组患者血肌酐、肾小球滤过率与治疗前比较均明显改善。两组患者血红蛋白、红细胞压积、红细胞水平均较治疗前改善，且治疗组优于对照组（P=0.002，P=0.002，P=0.017）；两组患者白介素-6、超敏C反应蛋白、铁调素、生长分化因子-15水平均较治疗前下降，且治疗组较对照组下降明显（均P=0.000）。两组患者血清铁、转铁蛋白饱和度水平均较治疗前上升，总铁结合力、可溶性转铁蛋白受体、铁蛋白较治疗前，可溶性转铁蛋白受体下降水平治疗组优于对照组（P=0.000）。结论 在肾性贫血湿热证患者贫血治疗过程中联合清肾颗粒口服可以有效改善贫血状态，其机制可能是通过减轻患者炎症状态，下调铁调素水平改善患者铁代谢实现的。
关键词: 清肾颗粒    肾性贫血    炎症    铁调素    铁代谢    
Effect of Qingshen Granules on inflammation/hepcidin axis and iron metabolism in patients with renal anemia: a single-center, randomized controlled trial
ZHANG Lei 1,2, WANG Yiping 2, JIN Hua 2, WANG Dong 2, WEI Ling 2, REN Kejun 2, MAO Yanping 2     
1. Graduated School of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China;
2. Department of Nephrology, First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China
Supported by National Natural Science Foundation of China (81673931)
Abstract: Objective To evaluate the therapeutic effect of Qingshen Granules on renal anemia in patients with damp-heat syndrome and explore the mechanisms in light of inflammation/hepcidin axis and iron metabolism. Methods Sixty patients with renal anemia and dampness-heat syndrome were randomized into control group (n=30) and treatment group (n=30). All the patients were given routine treatment, and the patients in the treatment group received additional treatment with Qingshen Granules (3 times a day). After 12 weeks of treatments, the patients were examined for changes in the integral value of TCM syndrome, serum creatinine (Scr), glomerular filtration rate (eGFR), hemoglobin (HGB), hematocrit (HCT), red blood cell (RBC) count, interleukin-6 (IL-6), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), ferritin, growth differentiation factor-15 (GDF-15), serum iron (SI), total iron binding capacity (TIBC), transferrin saturation (TAST), soluble transferrin receptor (sTfR) and ferritin levels. Results After the treatment, the scores of TCM syndrome were significantly improved in the treatment group and were better than those in the control group (P=0.000). Scr and eGFR were improved in both groups after the treatment. The levels of HGB, HCT and RBC were all improved in the two groups after treatment, and the improvements were more obvious in the treatment group (P=0.002, 0.002, and 0.017, respectively). The levels of IL-6, hs-CRP, hepcidine and GDF-15 were all lowered in the two groups after the treatment, and they were all significantly lower in the treatment group than in the control group (all P=0.000). The treatments increased the levels of SI and TAST in both of the groups, and compared with those in control group, the levels of TIBC, sTfR and ferritin were significantly lowered in the treatment group after the 12-week treatment (P=0.000). Conclusion Qingshen granules can effectively improve renal anemia in patients with damp-heat syndrome possibly by improving iron metabolism through alleviation of inflammation and reduction of hepcidine level.
Keywords: Qingshen Granules    renal anemia    inflammation    hepcidine    iron metabolism    

慢性肾脏病（CKD）患者并发肾性贫血十分常见，并且患病率随着CKD分期的进展而增加，我国非透析CKD患者贫血的患病率为51.5%，血红蛋白达标率仅为8.2%[1]。肾性贫血降低了患者生活质量，并随着贫血水平加重患者生存率也随之下降[2]。肾性贫血发生发展过程中除了与促红细胞生成素（EPO）的不足有关，还与CKD患者的绝对性和功能性缺铁，导致没有足够的铁进入红系前体有关[3]。CKD患者应常规进行铁状态评估[4]。铁调素（Hepcidin）在机体铁代谢平衡中发挥核心调节作用，CKD患者体内铁调素水平与IL-6、TNF-α及hs-CRP水平成正相关，患者体内高水平的Hepcidin抑制了铁从肠道的吸收和铁储存细胞的释放，从而限制了红细胞生成，导致贫血[5]。CKD患者多处于微炎症状态[6]，炎症/铁调素轴直接参与了机体铁代谢，引发患者铁吸收及利用障碍[7]。

中医对CKD患者炎症状态也有着深入认识[8]，认为湿热证患者其微炎症状态较其他证型重[9]。在精准医学背景下，基于病精准于证的中医药研究显得尤为重要。基于慢性肾衰精准于湿热证治疗的清肾颗粒，在慢性肾衰竭患者的治疗中取得了显著成效[10-11]。清肾颗粒除了有效延缓慢性肾衰湿热证患者肾脏纤维化的进展，同时可显著改善患者的微炎症状态，前期研究证实清肾颗粒可以降低慢性肾衰湿热证患者血清IL-6[12]、TNF-α[13]、hs-CRP[14]等炎性指标的水平。但目前尚未开展清肾颗粒对于肾性贫血治疗作用的观察研究，以及清肾颗粒对于患者炎症状态的改善是否能同时改善Hepcidin异常表达引起的CKD铁代谢紊乱？所以针对此问题开展本次前瞻性临床研究。

1 资料和方法 1.1 诊断标准

西医诊断标准根据2012年KDIGO慢性肾脏病患者贫血指南的定义[15]；中医辨证标准，参考2002年中国医药科技出版社出版的《中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则》所定的慢性肾衰湿热证症状：恶心、呕吐、困重乏力、食少纳呆、口干、口苦、脘腹胀满、口中粘腻、舌苔黄腻。具备3项及以上（其中舌苔黄腻必备）即可辨证为湿热证[16]。

1.2 病例纳入标准及分组

纳入标准：符合西医CKD3-5期非透析肾性贫血及中医慢性肾衰湿热证诊断的患者；TSAT≤20%或（和）SF≤100 μg/L；所有患者均无铁剂过敏史，无严重营养不良，无严重肝病，急慢性失血，无血液系统相关疾病、感染、肿瘤及药物难以控制的高血压。本次研究患者数据来源于中国临床试验注册中心ChiCTR-INR-17011057注册研究（伦理批号：2017AH-05）。符合纳入标准的60例慢性肾衰竭湿热证患者，采用随机数字表法，随机分为治疗组和对照组各30例。患者一般情况见表 1，两组患者在性别、年龄、基础疾病及CKD分期上基线一直，差异均无统计学意义（P>0.05）。

表 1 两组患者一般情况比较 Tab.1 Comparison of baseline demographic characteristics in two groups (n or Mean±SD)
1.3 干预措施

两组均予以西医基础（优质低蛋白饮食、治疗原发疾病、降血压、纠正钙磷代谢紊乱、调节酸碱代谢失衡等），肾性贫血的治疗方案参照《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2014修订版）》[3]予以补充促红细胞生成素，铁剂的补充方案为多糖铁复合物（生产厂商：青岛国风药业股份有限公司，0.15 g/粒，国药准字H32030003）口服，2粒，1次/d。治疗组在对照组治疗基础上，加用清肾颗粒（含白花蛇舌草、大黄、白术、丹参、益母草、猪苓、茯苓、茵陈、黄连、薏苡仁、泽泻、车前草、白蔻仁、扁豆，药材的选购由安徽中医药大学第一附属医院药房统一管理，并由院内制剂中心制备成每袋10 g，约含生药34 g的颗粒剂，皖药制字为BZ20080011，产品批号：20161210）用法：1包/次，3次/d，温水冲服。两组疗程均为12周。

1.4 观察指标

两组患者治疗前后中医证候积分值变化情况，中医症状量化评分标准：参照《中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则》中“中医症状量化评分标准”[16]，根据主症及次症的轻、中、重程度分别记3、6、9分，“如无相应临床症状则记0分，舌苔脉象均不记分；治疗前后血肌酐（Scr）、eGFR(采用CKD-EPI公式计算)变化情况；（3）治疗前后血红蛋白（Hemoglobin）、红细胞压积(HCT)、红细胞（RBC）水平，IL-6、hs-CRP、Hepcidine、生长分化因子-15（GDF-15）水平以及血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TAST）、可溶性转铁蛋白受体（sTfR）和铁蛋白（Ferritin）水平。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料应用均数±标准差表示，计量资料比较采用t检验；如资料不符合正态分布或方差不齐则采用非参数检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者中医证候积分值比较

治疗前两组患者中医证候积分比较差异无统计学意义（P=0.288）；治疗12周后，治疗组患者中医证候积分与治疗前比较明显改善，并优于同期对照组（P=0.000，表 2）。

表 2 两组患者治疗前后中医证候积分值比较 Tab.2 Comparisons of integral value of TCM symptoms between the two groups (Mean±SD)
2.2 两组患者Scr、eGFR水平比较

治疗前两组患者Scr、eGFR比较差异无统计学意义（P=0.984, P=0.765）；治疗12周后，两组患者Scr、eGFR与治疗前比较均明显改善；治疗后两组间Scr、eGFR比较差异无统计学意义（P=0.233，P=0.054，表 3）。

表 3 两组间患者Scr、eGFR水平比较 Tab.3 Comparison of Scr and eGFR levels between the two groups (Mean±SD)
2.3 两组患者治疗前后HGB、HCT、RBC水平比较

治疗前两组患者HGB、HCT、RBC水平比较差异无统计学意义（P=0.706，P=0.33，P=0.692）；治疗12周后，两组患者HGB、HCT、RBC水平均较治疗前改善，且治疗后两组间比较治疗组优于对照组（P=0.002，P=0.002，P=0.017，表 4）。

表 4 两组患者治疗前后HGB、HCT、RBC水平比较 Tab.4 Comparison of HGB, HCT, and RBC between the two groups (Mean±SD)
2.4 两组患者治疗前后IL-6、hs-CRP、Hepcidine、GDF-15水平比较

治疗前两组患者IL-6、hs-CRP、Hepcidine、GDF-15水平比较差异无统计学意义（P=0.542，P=0.32，P=0.314，P=0.861）；治疗12周后，两组患者IL-6、hs-CRP、Hepcidine、GDF-15水平均较治疗前下降，且治疗后治疗组水平较对照组低，差异有统计学意义（均P=0.000，表 5）。

表 5 两组患者治疗前后IL-6、hs-CRP、Hepcidine、GDF-15水平比较 Tab.5 Comparison of IL-6, hs-CRP, hepcidine, and GDF-15 levels between the two groups (Mean±SD)
2.5 两组患者治疗前后SI、TIBC、TAST、sTfR、Ferritin水平比较

治疗前两组患者SI、TIBC、TAST、sTfR、Ferritin水平比较差异无统计学意义（P=1.000，P=0.146，P=0.448，P=0.818，P=0.239）；治疗12周后，两组患者SI、TAST水平均较治疗前上升，且治疗组水平高于对照组，但差异无统计学意义（P=0.137，P=0.07）。TIBC、sTfR、Ferritin水平较治疗前下降，且治疗组水平低于对照组，仅sTfR水平差异有统计学意义（P=0.52，P=0.000，P=0.083，表 6）。

表 6 两组患者治疗前后SI、TIBC、TAST、sTfR、Ferritin水平比较 Tab.6 Comparison of SI, TIBC, TAST, sTfR, and territin levels between the two groups (Mean±SD)
3 讨论

CKD患者处于铁代谢紊乱的状态中，研究证实CKD非透析患者都存在着不同程度的缺铁[17]，突出表现为血红蛋白水平下降。本次研究入组的CKD湿热证贫血患者除了血红蛋白的下降，还合并有血清SI、TAST水平的降低和TIBC、sTfR、Ferritin水平的升高，证实患者存在铁代谢紊乱，尤其是sTfR水平的升高提示机体处于缺铁状态。sTfR存在于多数细胞膜上，在蛋白酶作用下可脱落至血循环中，其浓度不受急、慢性炎症等的影响，相较于SI、TIBC、TAST、Ferritin稳定性高、特异性好可以更好的反应机体铁代谢情况[18]。机体通过严密的蛋白网络，在细胞和系统水平对铁的吸收、储藏、转运进行着严密的调控，来保持铁在体内水平的稳定。其中Hepcidine介导的铁代谢是调节体内铁代谢和红细胞铁利用最主要的分子机制之一[19]。相关研究证实，CKD3~5期患者血清铁调素水平和贫血、铁代谢指标密切相关[20]；并且血清铁调素水平升高除了与肾脏清除功能下降有关，还与CKD微炎症反应有关[21]。

本次研究入组的湿热证贫血患者除了存在铁代谢异常，其炎症因子IL-6、hs-CRP水平也呈高表达。与既往CKD炎症相关水平研究结果相一致，即CKD患者体内炎症水平高于正常人，并且以IL-6为代表的炎症因子水平升高为主要表现[23]。而湿热证会进一步加重CKD患者的这种炎症状态[9]。IL-6主要与sIL-6Rα结合，之后与gp130连接，进一步激活Jak家族的非受体酪氨酸激酶磷酸化，最终磷酸化的stat3转位进入细胞核，激活Hepcidine基因的转录[24]。入组患者经补铁联合清肾颗粒干预治疗后，相较于单纯补铁治疗在炎症（IL-6、hs-CRP）水平下调上效果更为明显，同时铁代谢的改善也更为明显，可以提高患者血红蛋白的达标率。在慢性肾脏病患者中，GDF15的血清浓度是升高的[25]，高水平的GDF-15在清肾颗粒治疗组也得到有效下调。GDF-15被称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1（MIC-1），与免疫和炎症反应有关，是参与Hepcidin调控和代谢的重要蛋白质[26]。GDF-15是转化因子β超家族的成员，成熟时由红细胞分泌，无效红细胞生成会导致GDF-15水平的升高[27]。高浓度的GDF-15可以抑制hepcidin的合成[28]。因此，GDF-15也参与了体内铁平衡的调节。

虽然CKD铁代谢紊乱有多种因素共同参与，但Hepcidine的异常表达在其发生发展过程中处于核心[29]。CKD患者铁缺乏主要是由于Hepcidine水平升高引起的铁吸收减少，以及胃肠道出血导致铁丢失的增加。Hepcidine水平升高一部分原因是由于肾小球滤过率下降导致排泄减少[30]，另一部分主要原因是肾脏损伤过程中以IL-6为代表的炎症介质高表达引起Hepcidine分泌的增加[31]。本研究中入组的CKD湿热证患者在Hepcidine水平高表达的同时合并有炎症因子IL-6、hs-CRP水平的升高，经过综合治疗后两组患者炎症水平和Hepcidine水平均得到改善。复方清肾颗粒由白花蛇舌草、丹参、茵陈、益母草、薏苡仁、黄连、白豆蔻、猪苓、茯苓、扁豆、泽泻、车前草、白术、生大黄组成，共奏清热化湿祛瘀之效。方中重用大黄为君，具有清热祛瘀，并可泄浊逐毒；臣以清热利湿之白花蛇舌草、黄连、茵陈；而白术、茯苓、扁豆、白豆蔻、猪苓、泽泻、车前草可益气健脾、渗水利湿为佐药，正所谓“治湿不利小便，非其治也”；丹参、益母草活血化瘀亦为佐药。经清肾颗粒干预的患者其炎症和Hepcidine水平改善明显优于对照组，同时合并有sTfR和GDF-15水平的下降。

综上所述，本次研究再次证实炎症/铁调素轴参与了肾性贫血患者铁代谢紊乱的发生，在肾性贫血湿热证患者贫血治疗过程中联合清肾颗粒口服可以使患者在治疗过程中获益，清肾颗粒可能是通过对炎症/铁调素轴的干预，实现铁代谢紊乱的纠正，从而促进红细胞的生成。

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