由于现今手术和麻醉水平的提高，接受手术的老年患者逐渐增加，使老年人死亡的风险大大下降，然而老年患者仍然处于手术引起的中枢神经系统功能下降及认知功能障碍的高风险中。术后认知功能障碍(POCD)是老年患者手术和住院治疗后一种常见的中枢神经系统并发症^[1]。研究发现，非心脏手术的老年患者术后1周POCD的发生率为25.8%，术后3月为9.9%；心脏手术患者术后1周POCD的发生率高达40%~ 70%，在术后3月达14%~30% ^[2-3]。目前对POCD的发病机制及病理生理机制研究进展很快，同时对术后疼痛的机制和治疗策略进行了卓有成效的研究^[4-6]，但由于POCD涉及患者术前诸多危险因素和围手术期诱发因素等共同作用、相互影响的复杂性，因此临床上对老年患者术后疼痛引起POCD的原因和机制尚未清楚地阐明，仍需进行更深入的研究。术后疼痛是一种独特和常见的急性疼痛状态，严重影响术后患者的康复和生活质量^[7]。老年人POCD的患病率逐年增高，积极防治术后疼痛有助于降低POCD的发生率，从而加快老年患者术后康复，减轻家庭及社会负担^[8]。现就术后疼痛在老年患者POCD发病中的可能机制、相关因素及预防予以综述，以便为临床采用多模式镇痛提供理论依据。

POCD是指术前认知功能正常的患者，手术麻醉数天内发生的意识、认知、定向、思维、记忆以及睡眠等方面的紊乱，伴有社会活动能力的减退，是一种可逆的、具有波动性的急性认知功能紊乱综合征, 临床上表现为焦虑、精神错乱、学习记忆能力损害、人格改变，其中记忆力减退是认知障碍的核心症状及表现^[9]。近年来研究发现：麻醉患者术后引发的精神功能障碍，一般在术后3~7 d开始发生，有的可持续超过3月，甚至更长时间，可导致死亡率增加、康复延迟、并发症增多，住院天数延长和医疗费用增加等，严重影响患者术后的职业功能及社会功能恢复^[10]。POCD常发生于老年人，多发生于心血管手术、整形外科手术、关节置换术等创伤较大的手术，目前日益受到研究者的关注^[11]。

POCD的诊断尚无统一标准，因此对POCD的诊断多依赖认知量表评估患者认知功能，常见的神经心理学评估工具有以下几种：(1)简易精神状态检查量表(MMSE)，由于存在“封顶效应”与“学习效应”，对轻度POCD患者检查不灵敏，而且受患者教育水平以及语言表达能力等影响^[12-13]；(2)韦氏记忆量表，因结构复杂，操作与检测时间较长，量表难度大，不适于高龄患者认知能力的评估^[14]；(3)蒙特利尔认知功能量表，具有较高敏感性的认知筛查工具，与MMSE量表比较，该量表更强调执行能力和注意力的评估，对POCD诊断的特异度较低，但灵敏度较高^[15]；(4)认知功能电话问卷，方便易行、受时间空间限制小、适用人群广，且其精确度与灵敏度较好，对轻度认知功能障碍的检测效度优于MMSE，适用于中国痴呆及轻度认知功能障碍的临床和流行病学研究^[16-18]。

术后疼痛是手术创伤对机体产生的一系列复杂的病理生理反应，是多种因素综合作用的结果，同时对患者全身各个系统器官功能的恢复产生显著影响，是患者术后呼吸功能和精神状态恢复的不利因素^[4]。疼痛的发生机制包括伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛机制。伤害性疼痛是伤害感受器因机械、化学或其他刺激激活而产生的，随着外周刺激的停止而消失。炎症性疼痛是通过释放炎症介质，提高了外周和中枢对疼痛的敏感性，可持续数日，但会随着手术伤口的愈合和炎症反应的减弱而消失^[6]。二者被认为是术后急性疼痛的产生机制。然而，神经病理性疼痛是继发于神经或感觉传导系统损伤的疼痛，显然具有可持续性、难以治疗的特点^[19]。

神经损伤是形成神经病理性疼痛的必要前提，神经部分或完全损伤会导致神经纤维瘤的形成^[20]。一项关于乳腺术后慢性疼痛的研究表明，慢性疼痛的发生与术中危险区域的神经损伤有关，发生术后疼痛的42%的患者因机械性神经创伤形成了肋间神经纤维瘤^[21]。神经损伤后引起神经病理性疼痛的机理，包括损伤部位和周围未损伤部位外周伤害性传入的异位活动、钠通道表达增加、受体蛋白调控失调和中枢敏化^[22]。神经损伤后自发的异位冲动传入脊髓引起和维持中枢敏感化；神经损伤后交感神经兴奋可易化或直接兴奋感觉传入神经元，从而引起或加重疼痛；神经损伤后免疫系统改变，引起病理性疼痛等。有研究对疝修补术后1年发生及未发生慢性疼痛的患者行定量感觉测定，评估其感觉功能障碍的类型、位置和严重程度，发现患者疼痛的位置和感觉障碍之间存在对应关系，表明术后慢性疼痛在本质上是神经病理性疼痛^[23]。

术后持续性疼痛是临床上常见的一种病理性疼痛，一般认为是由伤害感受器持续性兴奋而引发的痛觉过敏所致，它包括外周敏感化和中枢敏感化过程。研究表明，外周敏感化和中枢敏感化，即不正常的兴奋性的神经重塑，在急性疼痛慢性化过程中有十分重要的作用，是术后疼痛(尤其是慢性疼痛)发生的主要可能机制^[24]。研究发现，手术相关的伤害性刺激后的痛觉过敏与POCD密切相关^[25]。痛觉过敏的形成存在于手术过程中及术后的许多环节，如下行性抑制，易化系统失衡导致致痛与镇痛的失常；组织损伤引起的炎性介质(包括类前列腺素、白介素、P物质、组胺、缓激肽、5-羟色胺、羟酸及活性氧簇)的产生，激活细胞内复杂的传导过程变化，使感觉神经阈值下降，伤害感受器的敏感性提高，最终可导致周围组织痛觉增敏；慢性炎症还可通过重塑脊髓背角神经而放大疼痛信号，导致中枢敏化而产生慢性疼痛^[26]。慢性炎症中炎性介质的改变与上文神经损伤导致的神经系统重塑是互为因果，相互促进的同一过程。任建光等^[27]研究根据Brennan法制作大鼠趾部切口疼痛模型并通过Morris水迷宫实验发现，模型组术后1~14 d机械缩足阈值(MWT)和热缩足潜伏期(TWL)均明显降低(P < 0.05)，且模型组穿越平台次数较对照组明显减少，平台停留时间较对照组明显缩短(P < 0.05)，表明趾部切口手术可诱发术后痛觉过敏现象和模型组认知功能障碍，且可能与手术伤害性刺激有关。

术后急性疼痛导致精神紊乱和认知功能障碍的发生可能与中枢5-HT、ACH和NE等递质系统的紊乱有关，而这些递质的紊乱，是由手术应激创伤激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，引起循环中糖皮质激素浓度增高以及神经系统中炎性细胞因子(如IL-1、IL-2、IL-6和TNF)的释放造成的^[28]。糖皮质激素对记忆功能的影响呈一倒U形量效曲线：激素水平过低或过高均导致记忆功能的损害，而适当的激素水平可增强记忆功能。糖皮质激素水平对认知功能的影响，是与认知功能有密切关系的额叶皮质特别是海马中存在肾上腺皮质激素受体^[29]。手术应激创伤导致患者中枢神经系统发生炎症反应，皮肤、肌肉、骨骼牵拉等损伤及局部组织损伤可以诱导或释放炎性细胞因子，促使炎症性疼痛的发生，通过炎症细胞因子介导从而发生与海马功能变化相关的POCD ^[30]。

NMDAR广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统中，是神经系统内一种重要的谷氨酸门控离子通道，同时与中枢神经系统的发育及学习记忆功能密切相关，并且NMDAR参与突触可塑性、神经退行性变等许多重要的生理病理过程^[31]。NMDAR分为NR1、NR2和NR3三种亚单位，其中NR2亚单位中的NR2B亚基在中枢痛敏的形成和神经系统的学习记忆突触机制中至关重要。NR2B影响NMDAR的结构和功能，是最重要的调节亚单位结构，近年来研究发现，NR2B在生理功能和病理状态下如学习、记忆、进食行为、疼痛的产生、中枢性痛觉敏感化形成方面均有重要作用^[32]。手术相关的伤害性刺激能阻断NMDAR，抑制突触前膜谷氨酸的释放，使大脑神经元发生退行性病变^[33]。有研究发现，疼痛模型大鼠的认知功能减退与海马-前额叶皮层的通路结构连接减少有关。海马作为情绪、学习和记忆中枢，在工作记忆、情感记忆及注意力调节等脑功能中发挥重要作用^[34]。Qiu等^[35]研究发现，海马区NR2B亚基有助于海马神经元发育和突触形成。PSD95是一种突触后膜标记物，可代表突触的形态和密度，其表达降低与突触数量减少或突触丢失以及学习和记忆功能损害有关^[34]。阚红军等^[36]研究发现，神经病理性疼痛可引起依赖于NMDAR的PSD95重新分布，而大鼠出现空间记忆障碍与内侧前额叶部位突触小体PSD95的重塑有关。任建光等^[27]研究发现，疼痛模型大鼠海马区PSD95、NR2B相对表达量降低，术后疼痛能够抑制海马区突触重塑，且可阻断NMDAR，抑制突触前膜谷氨酸释放，增加神经兴奋性毒性，从而可致大鼠认知功能障碍发生。

研究表明，对于减轻手术后疼痛这一问题的重点在于预防，预防的关键是对疼痛进行正确的评估和对急性疼痛的充分治疗，并且对于急性疼痛向慢性疼痛转化过程中的每一个影响因素都要预防，以达到完善的镇痛效果同时又可降低POCD的发生率^[37-38]。

麻醉医生进行术前访视时，应根据术后疼痛的风险因素，筛选出高危人群，完善术前评估，制定合理的围术期(包括术前、术中、术后)疼痛管理方案，早期予以心理、药物等方面的干预。

疼痛不仅导致患者产生神经生理方面的变化，还会引起情感心理方面的变化。麻醉医生对术前有焦虑、抑郁等不良状态的患者及时进行心理疏导，要对患者进行全面的疼痛评估，并告知术后疼痛的发生情况，有助于减轻病人焦虑情绪，提高其对术后疼痛治疗的满意度。这需要临床医师采用多学科方法如心理学等与临床疾患的治疗相结合，对患者进行恰当的心理疏导，消除患者的不良心理与情绪，以从容乐观的心态接受治疗。研究表明，慢性疼痛与焦虑抑郁间存在相关性，二者均存在脑脊液中5-羟色胺代谢产物5-羟吲哚乙酸浓度降低、皮质醇分泌亢进等^[39]。对于术前已经存在慢性疼痛或者阿片类药物耐受的病人来说，调整并减少术前阿片类药物用量，适当增加镇痛药物辅剂(如抗焦虑药物等)的使用^[40]。

研究表明，七氟烷可阻断突触后胆碱能神经元的突触传递及抑制海马突触的长时程增强，从而影响学习和记忆^[41]。Cogan等^[42]发现氯胺酮对健康志愿者可产生剂量依赖性间断记忆和工作记忆损害，临床在脑缺血后使用可发挥神经保护作用，其机制可能是通过抗炎或抗兴奋毒性作用，同时能够降低心脏术后1周POCD的发生率。大量体内外实验均证实盐酸右美托咪定可通过参与多种介导脑损伤的生化途径来发挥脑保护作用^[43-44]。因此在全身麻醉时，应针对患者的具体情况选择麻醉药，以达到完善的麻醉效果同时又可降低POCD的发生率。临床试验显示BIS检测可在围术期辅助麻醉药物滴定，减少麻醉药物消耗，有效降低术后3月POCD的发生率。一项系统性回顾和Meta分析表明^[45]，与传统镇痛方法(阿片类药物联合或不联合非甾体抗炎药)相比，椎旁神经阻滞可使乳腺癌术后慢性疼痛发生率降低20%；与单纯静脉镇痛相比，应用区域神经阻滞技术能明显降低开胸或开腹手术术后慢性疼痛的发生率，亦能减少阿片类药物所引起的恶心、呕吐、排气延迟甚至呼吸抑制等不良反应。在一项对骨科和泌尿外科手术的临床研究中证实^[46]，全身麻醉是引起术后早期认知功能障碍发生的危险因素，可存在于术后3 d，椎管内麻醉与全身麻醉相比，可提供更好的神经功能学结果。随着可视化超声技术的发展，外周神经阻滞由于其镇痛效果好、操作便捷和并发症少等特点，越来越多地应用于术后镇痛。

麻醉医师可以在疾病的各个阶段根据多模式镇痛制度，采用多模式联合治疗，如超前镇痛与术后镇痛等，并纳入非药物、药物和介入等手段，以及镇痛强度不同的药物的合理应用等，如硬膜外镇痛、静脉镇痛、区域神经阻滞及针灸中医疗法等。积极的围术期镇痛可以减少患者疼痛刺激，抑制炎症反应，降低患者POCD的发生率。Argiriadou等^[47]在术后给予外周性镇痛药COX-2抑制剂帕瑞昔布钠和术中给予氯胺酮分别与罗哌卡因和吗啡复合用药的研究发现，帕瑞昔布钠与氯胺酮均可以使罗哌卡因的镇痛效能增强，同时减少吗啡的使用剂量，以满足镇痛的初衷，既达到完善的镇痛又最大限度地减少其副作用，减轻疼痛及药物对神经、免疫、内分泌系统的影响，减少并发症，促进疾病转归。

由于神经损伤是形成神经病理性疼痛的必要条件，因此，外科医生应注意手术策略的选择，尽可能选择损伤小的手术入路及切口。在手术操作过程中，应采用更精细的操作手法和分离技巧，尽量减少神经损伤和大范围的组织损伤。肋骨牵开器用于开胸手术，可使肋间神经损伤率高达50%~100%，开胸手术术后中到重度疼痛发生率为61%，而随着腔镜技术的应用，这一比率大大降低为34%，有效减少了开胸病人术后慢性疼痛的发生^[48]。此外，外科医生还需加强术后早期相关并发症的防治工作，尽可能降低POCD的发生率。

尽管近年来在手术操作、麻醉技术、监护仪器等方面有了很大进步，极大提高了麻醉及手术的安全性，但老年患者POCD的发生仍不可小觑，应引起广泛重视。目前认为，POCD是由手术和麻醉诱发，多种因素联合作用所致的中枢神经功能紊乱。近年来术后疼痛在POCD发病机制中的研究成为热点，但大多数均来自基础研究，因此，在基础研究的基础上应加快应用大样本、多中心、随机对照的临床研究，进一步明确术后疼痛在POCD发病中的相关机制，并探索新型多模式镇痛治疗以及个体化镇痛药物方案和镇痛模式在POCD中的预防作用。因此，麻醉医生和外科医生需加强合作，注意治疗与预防并重，在整个围术期做好术后疼痛的防治工作。对于老年患者POCD的处理，应以预防为主，尽量采取降低或避免其危险因素的策略，最大限度降低POCD的发生率，提高术后患者的生活质量，改善预后，减轻家庭和社会负担。