胰十二指肠切除术是治疗胰头癌、肝胰壶腹癌和胆总管下段癌的主要手段。由于该手术操作复杂, 创伤应激反应大, 如何在保证病人术后营养和免疫状况改善的同时促进患者的快速康复, 已成为临床研究的热点之一^[1-3]。胰十二指肠切除术后患者, 常因伤口疼痛影响睡眠, 阻碍术后早期进食及早期下床活动, 不利于术后早期康复延长住院时间^[4], 优化围术期疼痛管理是促进患者术后快速康复的关键环节^[5-6]。地佐辛是阿片类受体激动一拮抗剂, 对K受体完全激动, 镇痛作用强, 是外科常用的术后镇痛药物, 但存在恶心、呕吐、头晕、肠麻痹等不良反应, 且其半衰期较短^[7]。罗哌卡因是一种新型酰胺类长效麻醉药物, 该麻醉药物对中枢神经系统、心血管毒性相对较低, 并且低浓度罗哌卡因能实现感觉-运动分离, 达到较好的伤口局部镇痛效果^[8-9]。非甾体类抗炎药(NSAIDs)中的选择性环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂帕瑞昔布具有镇痛效果明显, 不良反应较少的优势, 在骨科、妇产科的应用较多^[10-12]。目前关于罗哌卡因伤口局部浸润麻醉联合帕瑞昔布镇痛的研究主要探讨术中麻醉镇静效果及腔镜手术的镇痛效果, 而关于术后罗哌卡因伤口局部浸润麻醉联合帕瑞昔布多模式镇痛对开腹手术患者术后疼痛控制的效果鲜有报道^[13-14]。因此, 本研究将探讨罗哌卡因伤口局部浸润麻醉联合NSAIDs类镇痛药选择性COX-2抑制剂(帕瑞昔布)在胰十二指肠切除术患者术后疼痛管理中的应用效果, 以期为胰十二指肠切除术患者术后的规范化疼痛管理提供科学依据。

本研究纳入2017年3月~2018年8月期间四川大学华西医院胆道外科收治的择期行胰十二指肠切除术的患者98例, 用电脑产生随机数字表, 将患者随机分为两组, 试验组(n=50):术后应用罗哌卡因局部伤口浸润麻醉联合帕瑞昔布进行疼痛管理; 对照组(n=48)术后应用地佐辛进行疼痛管理。本研究纳入条件为:择期或限期行胰十二指肠切除术的患者; 术前CT检查和术中探查病变局限, 无广泛转移; 肠系膜上静脉和门脉系统主干血管未受病变累及; 既往无心肺疾患, 术前无溃疡、凝血功能障碍、慢性疼痛等; 无药物依赖病史; 患者均无非甾体类抗炎药物及磺胺类等药物过敏, 无心脏疾病; 年龄18~70岁, ASA分级Ⅰ~Ⅲ级; 排除标准:严重肝功能损伤或充血性心力衰竭等系统疾病者; 因治疗需要二次手术者; 患者长期应用糖皮质激素或镇痛类药物; 术中失血过多, 影响患者血流动力学; 术前2周服用麻醉性镇痛药物或NSAIDs类抗炎镇痛药者。本研究通过四川大学华西医院伦理委员会的审查, 编号为2017年审(128)号。

本研究中试验组和对照组患者均由同一医疗组的医生负责管理, 所有患者均采用改良胰十二指肠切除术, 消化道重建采用Roux-en Y吻合; 两组患者术中采用相同的麻醉方案, 且术后均常规应用抗菌药物预防感染治疗, 所有患者均留置相同的自控镇痛泵; 并参照同样的加速康复外科专家共识^[15]进行围术期管理。两组患者具体镇痛方案如下:试验组患者术前30 min给予静脉注射帕瑞昔布40 mg, 手术结束后缝合伤口时给予1%的罗哌卡因10 mL皮下注射, 进行局部浸润伤口麻醉; 回病房30 min静脉注射帕瑞昔布40 mg; 术后第1天起每12 h静脉注射或肌肉注射帕瑞昔布40 mg (早9:00, 晚21点各1次), 术后使用3 d。对照组:患者术后回病房后30 min肌肉注射地佐辛2 mL, 术后第1天起每12 h肌肉注射地佐辛1支(5 mg), 12 h /次(早9:00, 晚21点各1次), 术后使用3 d。两组患者采用相同的疼痛解救方案, 即当患者有疼痛主诉; 若NRS评分≥4分, 予盐酸曲马多100 mg肌肉注射; 若NRS评分≥7分; 予盐酸哌替啶100 mg肌肉注射。

采集患者的年龄、性别、体质量、ASA分级、疾病分类、手术时间、术中出血量等。应用疼痛数字评价量表法(NRS)进行疼痛评估:用0~10代表不同程度的疼痛: 0为无痛, 1~3为轻度疼痛(疼痛尚不影响睡眠), 4~6为中度疼痛, 7~9为重度疼痛(不能入睡或睡眠中痛醒), 10为剧烈疼痛; 定时指导患者进行疼痛评估, 分别记录术后2、12、24、48、72 h及术后7 d患者静息状态和运动状态下的NRS评分。连续动态监测疼痛状态, 并记录疼痛解救方案。

除本研究中术后常规镇痛方案外, 额外的曲马多使用率、盐酸哌替啶使用率。头晕、恶心呕吐、瘙痒、腹痛腹胀、尿潴留、呼吸抑制。

伤口感染发生率、术后首次下床活动时间、术后首次排气时间、术后平均住院时间。

数据资料均采用SPSS 20.0统计软件处理和分析, 计量资料满足正态性及方差齐性的采用独立样本t检验; 方差不齐的采用Wilcoxon秩和检验, 分类资料采用卡方检验或Fishier确切概率法; 重复测量的数据, 满足球形检验的采用重复测量数据的方差分析。检验水准α=0.05。

本研究共纳入98例患者, 试验组50例, 对照组48例; 男性55例, 女性43例; 两组患者在性别构成比和年龄分布上差异无统计学意义; 年龄65.21±21.25岁, 体质量68.52 ± 24.25 kg, 两组患者ASA(American Association of Anesthesiologists)分级构成比的差异同样无统计学意义(P>0.05)。试验组患者的手术时间略快于对照组362.52±114.10 min vs 374.88±125.51 min, 但差异无统计学意义(P>0.05);同时, 两组患者术中出血量的比较差异也无统计学意义(P>0.05, 表 1)。

表 1(Tab.1)

表 1 两组患者基线特征及手术指标比较 Tab.1 Comparison of baseline characteristics and surgical data between the two groups Baseline characteristics Test group (n=50) Control group (n=48) Statistic P Age (year, Mean±SD) 65.21±21.25 61.12±24.15 t=0.883 0.378 Gender [n (%)]   Male 28 (56.00) 27(56.25) χ2=0.525 0.535   Female 22 (44.00) 21 (43.75) Weight (kg) 69.21±35.45 68.28±36.85 t=0.512 0.856 ASA [n (%)]   Ⅰ 1 (2.00) 2(4.17) χ2=0.488 0.783   Ⅱ 12 (24.00) 10 (20.84)   Ⅲ 37 (74.00) 36 (75) Disease classification [n (%)]   Bile duct cancer 12 (39.00) 16 (43.18) χ2=1.061 0.588   Pancreatic cancer 22 (40.00) 19 (39.77)   Obstructive jaundice 16 (21.00) 13(17.05) Operation time (min, Mean±SD) 362.52±114.10 374.88±125.51 t=0.779 0.235 Intraoperative bleeding volume (mL, Mean±SD) 241.00±78.45 235.58±82.11 t=0.943 0.195 ASA: American Association of Anesthesiologists.

表 1 两组患者基线特征及手术指标比较 Tab.1 Comparison of baseline characteristics and surgical data between the two groups

两组患者术后NRS评分比较可以看出, 术前及术后2 h两组患者的NRS评分差异无统计学意义(P>0.05), 术后12、24、48、72 h及术后7 d试验组患者的NRS评分均低于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05, 表 2)。

表 2(Tab.2)

表 2 两组患者术后的疼痛NRS评分比较 Tab.2 Comparison of postoperative pain NRS score between the two groups Time Test group (n=50) Control group (n=48) Statistic P Pre-operative 1.89±0.56 1.84±0.44 t=0.521 0.842 POH 2 h 5.25±2.31 6.52±2.58 t=2.531 0.321 POH 12 h 6.69±1.36 7.45±1.98 t=2.698 0.042 POH 24 h 4.98±2.01 7.98±1.98 t=2.369 0.037 POH 48 h 4.31±1.05 6.78±1.89 t=2.147 0.041 POH 72 h 3.06±1.65 4.99±1.22 t=2.073 0.048 POD 7 d 1.63±1.02 3.25±1.78 t=2.115 0.039 Note: NRS: Numeric rating scale; POH: Post-operative hours; POD: Post-operative days.

表 2 两组患者术后的疼痛NRS评分比较 Tab.2 Comparison of postoperative pain NRS score between the two groups

从术后解救镇痛药物使用率看, 试验组患者要少于对照组(P<0.05), 解救药物曲马多使用率低于对照组(P<0.05);两组患者盐酸哌替啶使用率比较差异无统计学意义。试验组患者围术期的镇痛满意度高于对照组(P<0.05, 表 3)。

表 3(Tab.3)

表 3 两组患者术后解救镇痛药物使用率及镇痛满意度的比较 Tab.3 Comparison of postoperative rescue analgesic drug utilization rate and analgesia satisfaction between the two groups Utilization rate of postoperative rescue analgesic drug [n (%)] Test group (n=50) Control group (n=48) Statistic P Total utilization rate of rescue analgesic drugs 16 (32.00) 32 (66.67) χ2=11.777 0.001 Utilization rate of Tramadol Hydrochloride 14 (28) 28 (58.34) χ2=9.201 0.002 Utilization rate of pethidine Hydrochloride 2 (4.00) 4 (8.34) χ2=0.224 0.636 Patient satisfaction with analgesia 95.02±8.629 69.12±13.63 t=0.020 0.021 In this study, rescue analgesic drugs were tramadol or pethidine hydrochloride used again after the use of basic analgesic drugs.

表 3 两组患者术后解救镇痛药物使用率及镇痛满意度的比较 Tab.3 Comparison of postoperative rescue analgesic drug utilization rate and analgesia satisfaction between the two groups

试验组患者不良反应总发生率更少(P<0.05), 试验组患者恶心呕吐发生率低于对照组(P<0.05), 而其余各项并发症发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者术后伤口感染发生率比较差异无统计学意义(P>0.05), 试验组患者首次下床活动时间及首次排气时间均早于对照组(P<0.05), 且试验组患者的术后住院时间更短(P<0.05, 表 4)。

表 4(Tab.4)

表 4 两组患者术后不良反应及康复效果的比较 Tab.4 Comparison of postoperative adverse reactions between the two groups Adverse reactions/postoperative data Test group (n=50) Control group (n=48) Statistic P Postoperative adverse reactions [n (%)] Total incidence of adverse reactions 11 (22.00) 26 (54.17) χ2=10.782 P=0.01 Vertigo, sweating 0 (0) 1 (2.09) - - Nausea, vomiting 6 (12.00) 18 (37.5) χ2=8.611 0.03 Pruritus 1 (2.00) 1 (2.09) - 1※ Abdominal pain, abdominal distension 3 (6.00) 4 (8.34) χ2=0.03 0.955 Urinary retention 1 (2.00) 1 (2.09) - 1※ Respiratory inhibition 0 (0) 1 (2.09) - - Postoperative rehabilitation effect Incidence of wound infection [n (%)] 2 (4.00%) 3 (6.25%) χ2=0.02 0.963 The first time to get out of bed after operation (h) 45.69±6.96 78.12±10.25 t=2.367 0.037 First exhaust time (h) 65.89±24.36 85.23±10.23 t=2.524 0.039 Average postoperative hospital stay (d) 7.89±2.36 10.25±5.98 t=1.965 0.041 ※: The statistical inference is carried out by using the e Statistic method of Fisher exact probability method; h: Hours; d: Days.

表 4 两组患者术后不良反应及康复效果的比较 Tab.4 Comparison of postoperative adverse reactions between the two groups

胰十二指肠切除术是普外科创伤应激最大, 手术方式最复杂的术式之一, 手术创面是患者术后疼痛的主要原因, 腹腔引流管、T管、胰管等管道的牵拉会加重患者的疼痛反应, 有效的镇痛是促进患者术后早期康复的重要环节^[16]。传统模式下使用地佐辛进行常规镇痛, 研究报道地佐辛属于阿片受体混合激动-拮抗剂, 具有镇痛作用强、呼吸抑制及药物依赖发生率低的特点^[5], 但其平均分布半衰期不到2 min; 消除半衰期约4 h。目前, 国内外医护人员在不断的探索新型的镇痛方案, 期望能够优化围术期镇痛方法。罗哌卡因属于长效酰胺类局麻药的一种, 心脏毒性较弱, 不良反应少; 且具有起效快、持续时间长的特点, 通常可在用药后1~15 min后起效^[2]。帕瑞昔布属高选择性非甾体类环氧化酶-2 (COX-2)抑制剂, 其通过阻断花生四烯酸合成前列腺素、前列环素和血栓素-2而发挥抗炎、镇痛和解热作用, 静注后迅速水解为高选择性COX-2抑制剂伐地昔布, 23~39 min即可发挥镇痛作用, 并于2 h内达到最大效果, 维持时间5~ 9h ^{[10, 17-18]}。本研究从超前及多模式镇痛理念出发, 将局麻药物与全身麻醉药物相结合应用, 并采用伤口浸润麻醉与静脉麻醉联合应用, 探讨罗哌卡因伤口局部浸润麻醉联合帕瑞昔布静脉用药多模式镇痛对胰十二指肠切除患者术后疼痛控制的效果。结果发现术后12、24、48、72 h及术后7 d, 试验组患者的疼痛评分均低于对照组(P<0.05), 试验组患者于术后12 h疼痛程度达到峰值, 以后逐渐下降; 但对照组于术后第24 h达到峰值, 且其峰值疼痛程度高于试验组(P<0.05);试验组患者术后7d处于无痛或轻度疼痛状态, 而对照组部分患者还处于中度到重度疼痛状态。这提示试验组患者的镇痛效果优于传统组患者。研究发现罗哌卡因局部浸润法用于全膝关节置换术患者, 术后镇痛效果良好, 可提高术后苏醒期安全性^[16]。罗哌卡因切口局部浸润麻醉能够有效减轻肝癌肝切除术及胆囊切除患者术后疼痛程度^[20-21]。Meta分析发现对腔镜手术患者术后使用帕瑞昔布规范化镇痛, 其效果明显^[17]。国内包含3542例患者41家医院的多中心研究^[19]也证实帕瑞昔布的在围术期的应用, 能够降低妇产科、普外科及骨科患者围术期疼痛程度。这些研究均单独使用罗哌卡因或帕瑞昔布, 说明采用罗哌卡因局部伤口浸润及帕瑞昔布静脉注射均能在一定程度上降低患者术后的疼痛程度。本研究中试验组患者将罗哌卡因与帕瑞昔布联合使用, 采用罗哌卡因的长效镇痛作用对伤口进行局部浸润麻醉, 而帕瑞昔布具有较长的消除半衰期, 应用其进行超前按时镇痛, 降低了疼痛阈值和炎症敏化, 两种药物及两种镇痛泵途径达到了对患者术后疼痛的持续控制, 使得胰十二指肠患者术后疼痛程度得到了较好的控制, 实现了及时、持续镇痛的效果, 为普外科大型手术患者术后优化镇痛方案的制定提供了实践依据。

本研究发现试验组术后解救镇痛药物使用率少于对照组(P<0.05), 其中两组患者曲马多使用差异有统计学意义(P<0.05);但盐酸哌替啶两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示本研究中罗哌卡因伤口局部浸润联合帕瑞昔布按时镇痛, 有助于控制患者术后的疼痛程度, 维持镇痛的持续时间, 降低解救镇痛药物的使用量, 但可能由于患者及医护人员的传统观念, 对盐酸哌替啶的使用存在顾虑, 故两组患者盐酸哌替啶的使用率均较低。王海燕等^[23]的研究也表明罗哌卡因在切口周围局部浸润, 起到了减轻疼广发痛的作用, 且可在一定程度上减少阿片类药物消耗量。开腹结直肠手术患者的随机对照研究中发现, 伤口局部浸润组患者首次追加舒芬太尼时间、术后6 h舒芬太尼用量^[24]。腰椎手术后接受帕瑞昔布40 mg, 可减少48 h内吗啡用量达39%, 静息疼痛减轻达30%, 提高患者主观的总体评价^[25]。同时, 国内外随机双盲对照试验证实帕瑞昔布的多种给药方案^[26-28]系列研究均表明, 帕瑞昔布的应用可减少术后阿片类药物的用量, 并提高镇痛效果。本研究中罗哌卡因伤口局部浸润麻醉具有长效持续镇痛效果, 同时帕瑞昔布是第一种注射用高选择性COX-2抑制剂, 可同时抑制外周和中枢COX-2的表达, 抑制外周和中枢敏化, 将罗帕卡因伤口局部浸润与帕瑞昔布静脉联合使用, 这种双重镇痛作用使镇痛效果更为显著。因此, 达到术后的良好镇痛效果, 维持了长效的镇痛效果, 减少了解救镇痛药物的使用率。

本研究发现试验组患者总体不良反应发生率更少(P<0.05), 试验组患者恶心呕吐发生率低于对照组(P< 0.05)。原因可能是因为地佐辛属阿片类药物, 其不良反应较为明显, 包括恶心、呕吐、尿潴留、呼吸抑制、药物依赖等^[29], 且其不良反应同剂量增加有明显相关性。本研究中选用的罗哌卡因及帕瑞昔布引起的副作用较少, 胃肠道反应发生率降低, 且不影响血小板聚集和凝血时间, 其对上消化道的安全性已通过内窥镜证实^[30-31]。另一方面, 可能是因为本研究中对照组患者术后解救镇痛药物曲马多的使用更多, 而曲马多可兴奋延髓催吐化学感受器, 增加发生恶心、呕吐的不良反应的发生率。因此, 罗哌卡因伤口局部浸润麻醉联合帕瑞昔布的应用较地佐辛镇痛, 不良反应更少, 患者的舒适度更高。

两组患者在术后伤口感染的发生率方面差异无统计学意义(P>0.05)。说明术后罗帕卡因伤口局部浸润并不影响患者术后伤口的恢复, 不增加伤口感染的风险。试验组患者术后首次下床活动时间早于对照组(P<0.05), 且试验组组患者术后首次排气时间早于对照组。说明在疼痛有效控制下, 能够促进患者术后的早期康复锻炼, 促进了肠道功能的恢复, 同时减少阿片类镇痛药物的使用, 也在一定程度上减轻了肠麻痹。秦新刚等^[17]在结直肠外科的研究也证实, 罗哌卡因局部伤口浸润麻醉组患者的肠道排气时间更早。李涓等^[20]也表明罗哌卡因持续切口浸润麻醉能缩短肝叶切除术住院时间, 降低不良反应和切口感染发生率, 有利于促进患者早期快速康复, 改善预后和生活质量。而本研究试验组患者术后住院时间短于对照组, 也进一步印证有效的镇痛, 为患者术后早期活动, 早期功能锻炼提供了保障, 促进了术后的快速康复, 缩短了住院时间, 是患者快速康复的有力促进因素。

综上所述, 术后镇痛是舒适化医疗的重要组成部分, 区域性镇痛技术是多模式镇痛的基石。本研究初步探索罗哌卡因伤口浸润联合选择性COX-2抑制剂帕瑞昔布在胰十二指肠切除患者围术期中的应用, 是多模式镇痛的创新实践与探究, 能够进一步减轻大型手术患者术后的疼痛程度。本研究结果提示该新型镇痛模式可以促进术后的快速康复, 减少不良反应的发生, 缩短住院时间, 是安全有效的。