饮酒与缺血性脑卒中幸存者死亡的关联性

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郑倩雯, 李亚文, 张露, 姚强, 张敬, 李宓儿, 王菊, 朱彩蓉. 饮酒与缺血性脑卒中幸存者死亡的关联性[J]. 南方医科大学学报, 2019, 39(4): 422-427. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.04.07.

ZHENG Qianwen, LI Yawen, ZHANG Lu, YAO Qiang, ZHANG Jing, LI Mier, WANG Ju, ZHU Cairong. Association between drinking and all-cause mortality in patients with ischemic stroke[J]. Journal of Southern Medical University, 2019, 39(4): 422-427. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.04.07.

基金项目

国家自然科学基金（81673273，30600511）

作者简介

郑倩雯, 硕士, E-mail: zhengqianwen0517@126.com。

通信作者

朱彩蓉, 教授, 博士导师, E-mail: cairong.zhu@hotmail.com

文章历史

收稿日期：2018-12-08

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饮酒与缺血性脑卒中幸存者死亡的关联性

郑倩雯 , 李亚文 , 张露 , 姚强 , 张敬 , 李宓儿 , 王菊 , 朱彩蓉

四川大学华西公共卫生学院//四川大学华西第四医院流行病与卫生统计学系，四川成都 610041

收稿日期：2018-12-08

基金项目：国家自然科学基金（81673273，30600511）

作者简介：郑倩雯, 硕士, E-mail: zhengqianwen0517@126.com。

通信作者：朱彩蓉, 教授, 博士导师, E-mail: cairong.zhu@hotmail.com。

摘要: 目的探讨饮酒与缺血性脑卒中幸存者全死因死亡的关系。方法连续入组2010年1月~2018年7月入住四川大学华西医院的首发缺血性脑卒中幸存者, 每3个月随访1次, 采用卡方检验比较卒中前饮酒者与不饮酒者基线特征的差异, 通过构建cox比例风险回归模型, 分析卒中前是否饮酒、饮酒年限、饮酒频率、平均每次酒精摄入量及随访期间是否饮酒与幸存者死亡的关联性。结果本研究最终纳入855例缺血性脑卒中幸存者进行分析, 其中死亡140例。卡方检验显示卒中前饮酒者与不饮酒者在性别(P < 0.001)、每周体育锻炼时间(P=0.035)、是否吸烟(P < 0.001)和是否有心脏疾病(P < 0.001)方面的差异有统计学意义。多因素Cox回归分析结果提示:随访期间饮酒者(P=0.001)、卒中前饮酒年限小于28年者(P=0.035)以及每月饮酒5~20次的男性和4~9次的女性(P=0.030)死亡风险更低。尚未发现卒中前是否饮酒、平均每次酒精摄入量与缺血性脑卒中幸存者死亡有关。结论卒中前饮酒的年限和频率、随访期间是否饮酒与缺血性脑卒中幸存者全死因死亡有关, 建议今后研究者纳入随访期间饮酒行为的具体特征变量, 进一步探究饮酒与卒中幸存者死亡的关系。

关键词: 缺血性脑卒中饮酒全死因死亡

Association between drinking and all-cause mortality in patients with ischemic stroke

ZHENG Qianwen , LI Yawen , ZHANG Lu , YAO Qiang , ZHANG Jing , LI Mier , WANG Ju , ZHU Cairong

Department of Epidemiology and Health Statistics, West China School of Public Health and West China Fourth Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China

Supported by National Natural Science Foundation of China (81673273, 30600511)

Abstract: Objective To investigate the association between alcohol drinking and all-cause death in patients with ischemic stroke. Methods Between January, 2010 and July, 2018, consecutive patients with first-episode ischemic stroke admitted in the West China Hospital, Sichuan University were enrolled, and all the patients were followed up every 3 months.Chi-square test was used to compare the differences in the baseline characteristics between the pre-stroke drinkers and the nondrinkers.The Cox regression model was used to analyze the effects of drinking status, drinking years, drinking frequency, average single alcohol intake before stroke and drinking status during the follow-up period on the mortality of patients after discharge. Results A total of 855 patients with ischemic stroke were enrolled, and deaths occurred in 140 of these patients.Chi-square test showed significant differences in gender (P < 0.001), weekly physical exercise time (P=0.035), smoking (P < 0.001), and heart disease (P < 0.001) between the pre-stroke drinkers and nondrinkers.Multivariate Cox regression analysis showed that drinking during the follow-up period (P=0.001), drinking for less than 28 years before stroke (P=0.035) and a moderate drinking frequency (5 to 20 times per month for males and 4 to 9 times per month for females; P=0.030) were associated with a lowered risk of death after discharge.No significant effects of pre-stroke drinking status or average single alcohol intake were found on death after ischemic stroke. Conclusions The drinking years and drinking frequency before stroke and drinking status during the follow-up period are related to the all-cause mortality in patients with ischemic stroke.Investigations of the more specific variables of drinking behaviors during the follow-up period are needed to further clarify the association between drinking and death after ischemic stroke.

Keywords: ischemic stroke drinking all-cause death

2013年，中国脑卒中流行病学调查研究显示，我国目前每年约有新发脑卒中患者240万人，每年约有110万人死于脑卒中，现存的脑卒中患者1100多万人^[1]。脑卒中具有高致残率、高复发率、高死亡率的特点^[2]。我国脑卒中亚型中，近70%的患者为缺血性脑卒中^[3]。

《中国脑血管病一级预防指南2015》（以下简称《指南》）^[4]指出，饮酒是影响脑卒中发病的重要因素之一。大多数研究^[5-7]表明，饮酒与缺血性脑卒中发病呈“J”型相关，即大量饮酒会增加缺血性脑卒中的发病风险，而轻度及中度饮酒可能对其具有保护作用。因此，《指南》给出了相应的推荐意见：饮酒者应适度，不饮酒者不提倡用少量饮酒的方法预防心脑血管疾病。但饮酒对脑卒中患者预后的影响仍未明确，目前仅有少量研究探讨了饮酒与缺血性脑卒中幸存者死亡之间的关系，且结论不一。有研究^[8-9]指出大量饮酒与缺血性脑卒中幸存者死亡风险增加有关，而其余研究^[10-12]未发现饮酒与卒中幸存者死亡有关联。这些研究仅关注患者发病前的饮酒史对死亡的影响，未考虑随访期的饮酒情况，且现有的国内研究随访期较短，较难观察到饮酒的长期作用，可能会低估饮酒与患者不良预后的关联^{[10-11, 13]}。因此，本研究收集四川大学华西医院缺血性脑卒中幸存者的基线及长期随访信息，考虑卒中前及随访期是否饮酒，并应用卒中前饮酒年限、频率及平均每次酒精摄入量指标，综合分析饮酒对卒中幸存者死亡的影响。

1 资料和方法 1.1 研究对象

本研究以2010年1月~2018年7月期间入住四川大学华西医院的首发缺血性脑卒中幸存者为研究对象，纳入标准和排除标准参见本课题组前期研究^[14]，共纳入933名缺血性脑卒中患者。编号错误或重复3例，后期发现不符合纳入标准10例，未获得至少两次的随访信息65例，排除以上患者，最终纳入855例。

1.2 研究方法

本研究的资料收集分为基线调查和随访调查两部分。基线调查采用查阅患者病历与现场问卷调查相结合的方式。调查内容包括患者的基本信息、发病时间、行为生活习惯（其中关于饮酒的条目主要涉及是否饮酒、饮酒年限、平均每月饮酒频率及平均每次饮酒量、是否戒酒等）、生理生化指标、身心健康状态、合并疾病及用药史等。随访调查采用每3个月1次的电话随访，调查内容包括患者的健康状态、行为生活方式、用药及生命质量情况等。本研究中，最长随访时间99月，中位随访时间84月。

1.3 变量的定义

本研究中，饮酒指每月饮酒至少1次且持续饮酒一年以上；戒酒指曾有过每月饮酒1次达1年以上的经历，但现在不饮酒且已持续6个月以上。由于随访过程中，患者存在断续饮酒的情况，因此本研究将连续两次随访到饮酒的患者定义为存在随访期间饮酒。同时，依据不同酒类的酒精度计算酒精量，高度白酒按52%、低度白酒按38%、啤酒按4%、黄酒或糯米酒按18%、葡萄酒按10%折算^[15]。饮酒的特征分为：卒中前是否饮酒、饮酒年限、平均每月饮酒频率、平均每次酒精摄入量、随访期间是否饮酒。

1.4 结局的定义

以患者在出院前首次接受调查的时点为起始时间。本研究关注的结局事件为缺血性脑卒中幸存者死亡，包括各种原因导致的死亡（即全死因死亡）。若研究对象失访，或截至2018年7月未发生结局事件则定义为截尾事件。

1.5 统计学方法

采用Epidata 3.1软件建立数据库，并由双人实时双录入数据。利用SAS9.3对数据进行预处理与分析，将卒中前饮酒者与不饮酒者基线特征中的连续型变量转化为分类变量，采用卡方检验比较基线特征的差异。建立多因素Cox比例风险回归模型分析饮酒对卒中幸存者死亡的影响。据文献报道^{[10, 16-17]}，将基线年龄、性别、体育锻炼、吸烟、BMI、卒中病灶部位、卒中家族史、高血压史、糖尿病史、高血脂史、心脏病史、周围血管疾病史、出院后第三个月卒中严重程度（改良Rankin评分，mRS评分）及出院后抗栓药物服用依从性作为协变量纳入各模型。采用Schoenfeld残差的趋势检验法^[18]验证研究变量及协变量是否满足等比例风险假设，经检验，各自变量均满足等比例风险假设，α=0.05。

2 结果 2.1 研究对象的一般特征

855例脑卒中幸存者的平均年龄为61.46岁，其中男性522例，女性333例。随访期间共140例死亡，死亡率为16.37%，其中因脑卒中复发死亡49例、因心梗死亡8例、因周围血管病死亡4例，其余为其他原因死亡（肺部疾病、心脏疾病、肝脏疾病等）或死因缺失。卒中前饮酒（含戒酒）者与不饮酒者的基线特征如表 1所示。其中，每周体育锻炼时间参照《中国卒中一级预防指南》对体育锻炼的推荐意见划分为3类^[19]，BMI则根据中国成人体重标准划分^[20]。据卡方检验结果，饮酒（含戒酒）者与不饮酒者在性别、每周体育锻炼时间、是否吸烟、是否有心脏疾病的差异有统计学意义（表 1）。

表 1 卒中前饮酒者与不饮酒者基线特征比较 Tab.1 Baseline characteristics of pre-stroke drinkers and nondrinkers

Characteristics	Total	No drinking		Drinking (including temperance)		χ²	P
Characteristics	Total	N	%	N	%	χ²	P
Age (year)
< 53	200	109	(54.50)	91	(45.50)	23.37	0.218
53-	244	142	(58.20)	102	(41.80)
62-	218	146	(66.97)	72	(33.03)
72-	193	146	(75.65)	47	(24.35)
Gender
Male	521	240	(46.07)	281	(53.93)	175.11	< 0.001
Female	334	303	(90.72)	31	(9.28)
Weekly exercise time (min)
< 210	539	325	(60.30)	214	(39.70)	6.695	0.035
210-	96	68	(70.83)	28	(29.17)
420-	220	150	(68.18)	70	(31.82)
Smoking
No	508	419	(82.48)	89	(17.52)	194.39	< 0.001
Yes	347	124	(51.23)	223	(34.84)
BMI (kg/m²)
< 18.5	81	57	(70.37)	24	(29.63)	5.23	0.161
18.5-	406	259	(63.79)	147	(36.21)
24-	279	179	(64.16)	100	(35.84)
28-	89	48	(53.93)	41	(46.07)
mRS score
Mild (0-2)	307	185	(60.26)	170	(39.74)	2.18	0.140
Severe (3-5)	548	358	(65.33)	190	(34.67)
Lesion location
Left side	255	160	(62.75)	95	(37.25)	0.74	0.864
Right side	217	142	(65.44)	75	(34.56)
Both sides	110	67	(60.91)	43	(39.09)
Others	273	174	(67.34)	99	(36.26)
Family history of stroke
No	696	445	(63.94)	251	(36.06)	0.296	0.587
Yes	159	98	(61.64)	61	(38.36)
Hypertension
No	326	196	(60.12)	130	(39.88)	2.607	0.106
Yes	529	347	(65.60)	182	(34.40)
Diabetes
No	615	384	(62.44)	231	(37.56)	1.082	0.298
Yes	240	159	(66.25)	81	(33.75)
Hyperlipaemia
No	567	368	(64.90)	199	(35.10)	1.412	0.235
Yes	288	175	(60.76)	113	(39.24)
Heart disease
No	663	400	(60.33)	263	(39.67)	12.86	< 0.001
Yes	192	143	(74.48)	49	(25.52)
Peripheral vascular disease
No	829	526	(63.45)	303	(36.55)	0.041	0.840
Yes	26	17	(65.38)	9	(34.62)
Medication compliance
Compliance	337	225	(66.77)	112	(33.23)	2.546	0.111
Noncompliance	518	318	(61.39)	200	(38.61)

表 1 卒中前饮酒者与不饮酒者基线特征比较 Tab.1 Baseline characteristics of pre-stroke drinkers and nondrinkers

2.2 缺血性脑卒中幸存者饮酒变化的描述

268人有卒中前饮酒、戒酒44人、不饮酒543人，而随访过程中，103人有饮酒行为，752人未饮酒。随访期间饮酒者的比例明显低于卒中前，且中位饮酒频率及平均每次酒精摄入量的中位数在随访过程中波动较大（图 1）。

图 1 脑卒中幸存者中饮酒者饮酒特征的变化情况 Fig.1 Changes in alcohol consumption characteristics of drinkers among the stroke patients.

2.3 饮酒特征对缺血性脑卒中患者死亡的影响

多因素COX比例风险模型分析显示：随访期间是否饮酒、卒中前饮酒年限及平均每月饮酒频率与脑卒中幸存者死亡有关联，卒中前是否饮酒及平均每次酒精摄入量与脑卒中幸存者死亡无关联。综合考虑每月饮酒频率及每次酒精摄入量对饮酒者进行划分，各对比组差异无统计学意义（表 2）。

表 2 饮酒特征对缺血性脑卒中幸存者死亡的影响^* Tab.2 Influence of drinking characteristics on death of the patients with ischemic stroke^*

Factor	Category	n	Deaths	Wald χ²	HR (95% CI)	P
Model 1
Drinking status before stroke		855	140	2.123		0.346
	No drinking	543	104		1.000
	Drinking	268	31	2.117	0.716 (0.456, 1.123)	0.146
	Temperance	44	5	0.102	0.858 (0.337, 2.188)	0.749
Model 2
Follow-up status		855	140
	No drinking	752	137		1.000
	Drinking	103	3	10.900	0.137 (0.042, 0.446)	0.001
Model 3
Drinking years before stroke(year)		855	140	5.810		0.121
	No drinking	543	104		1.000
	< 28	109	2	4.436	0.184 (0.038, 0.889)	0.035
	28-	103	7	1.969	0.524 (0.212, 1.293)	0.161
	40-	100	27	0.042	0.940 (0.520, 1.700)	0.838
Model 4
Drinking frequency (times)		855	140	4.988		0.289
	No drinking	543	104		1.000
	Male≤4, female≤3	77	10	0.002	0.983 (0.463, 2.090)	0.965
	Male 5-, female 4-	81	4	4.737	0.298 (0.100, 0.886)	0.030
	Male21-, female10-	106	15	0.060	0.917 (0.457, 1.839)	0.807
	Male and female 30-	48	7	0.210	0.812 (0.334, 1.975)	0.646
Model 5
Single alcohol intake (g)		855	140	4.720		0.317
	No drinking	543	104		1.000
	Male≤26, female≤19	85	12	2.455	0.556 (0.266, 1.159)	0.117
	Male 27-, female 20-	45	8	0.121	1.158 (0.506, 2.650)	0.728
	Male 52-, female 26-	109	12	0.950	0.660 (0.287, 1.521)	0.330
	Male 78-, female 52-	73	4	1.901	0.460 (0.153, 1.387)	0.168
Model 6
Drinking frequency and single alcohol intake		855	140	3.497		0.478
	No drinking	543	104		1.000
	Male < 52, female < 26 (g)
	Male≤20, female≤9(times)	79	9	1.736	0.614 (0.297, 1.268)	0.188
	Male21-, female 10- (times)	51	11	0.003	1.018 (0.512, 2.022)	0.960
	Male52-, female26- (g)
	Male≤20, female≤9(times)	79	5	1.741	0.530 (0.206, 1.361)	0.187
	Male21-, female10- (times)	103	11	0.540	0.778 (0.399, 1.519)	0.463
^*Adjusted for baseline age, gender, exercise, smoke, body mass index, lesion location of stroke, family history of stroke, hypertension, diabetes, hyperlipaemia, heart disease, peripheral vascular disease, mRS score of the first follow-up and medication compliance after discharge.Additional adjusted variables include drinking status before stroke (Model 2), drinking frequency (Model 5), alcohol intake at a single time (Model 3, Model 4)

表 2 饮酒特征对缺血性脑卒中幸存者死亡的影响^* Tab.2 Influence of drinking characteristics on death of the patients with ischemic stroke^*

3 讨论

本研究结果提示，与卒中前不饮酒者相比，饮酒者中饮酒年限小于28年者以及每月饮酒5~20次的男性和4~9次的女性死亡风险更低。据分析结果尚不能认为卒中前是否饮酒及平均每次酒精摄入量与缺血性脑卒中幸存者死亡有关。将随访期间饮酒行为纳入分析显示，随访期间饮酒者的死亡风险低于未饮酒者。

卒中前饮酒或戒酒与缺血性脑卒中幸存者死亡无关联。Fekete等^[12]关于脑卒中预后的研究指出卒中前是否饮酒与缺血性脑卒中短期及长期预后均无关联，Klaus等^[16]针对丹麦26 000多名首发缺血性脑卒中患者预后的影响因素研究也得出患者是否有饮酒史与其全死因死亡无关，与本研究结果一致。而泰国一项针对85名年轻卒中患者的研究得出了卒中前饮酒史是预后的危险因素^[21]，与本研究结论不同，可能的原因是该研究样本量小，未区分脑卒中亚型，且研究对象为年轻卒中患者（45岁以下）。

饮酒总年限较少的幸存者死亡风险较低。本研究中，饮酒年限按三分位数划分，饮酒年限小于28年者死亡风险较低。有研究指出，饮酒年限与冠心病、高血压等的发生呈“J”型相关^[22]，即饮酒年限较短者的患病风险低于不饮酒者，而这些疾病的发生往往会增加死亡风险，一定程度上支持了本研究的结论。由于本研究纳入的脑卒中幸存者多为老年人（中位年龄为62岁），因此饮酒年限也相对较长。介于本研究样本的特点，关于饮酒年限和卒中幸存者死亡的联系还有待更大样本的研究验证。

国外多项研究探讨了饮酒频率及平均每次酒精摄入量对人群健康的影响，结论指出大量饮酒（醉酒或酗酒）及饮酒过于频繁均会增加死亡风险^[23-25]。同时，当酒精摄入量适度且保持不变时，较高频率（2~5次/周）的饮酒相比于不饮酒或低频率饮酒更有利于健康，表现为心肌梗死、腹型肥胖、高血脂等疾病的患病风险更低，全死因死亡风险也更低^[26-28]。本研究得出了每月饮酒5~20次的男性和4~9次的女性较不饮酒者死亡风险更低的结论，但将平均每次酒精摄入量及饮酒频率联合分析后，未得出既往研究支持的结论，也未发现平均每次酒精摄入量与卒中后死亡有关，且尝试将HR值相近的分类合并，分析结果仍无统计学意义。可能的原因是：（1）本研究仅收集了患者平均每次饮酒量的信息，未涉及酗酒。（2）本研究的调查对象为卒中幸存者，与普通人群存在一定差异。

本研究中，随访期间存在饮酒行为者卒中后死亡风险更低。这可能是因为卒中幸存者出院后对饮酒行为有所控制，多数保持适度的饮酒频率（平均11次/月）及饮酒量（平均12 g/次），而轻度至中度饮酒通常可以启动细胞的保护机制，使高密度脂蛋白升高、血小板的聚集减少及血浆纤维蛋白原水平降低，有利于降低心脑血管疾病的发生率，继而降低死亡风险^{[4, 29-30]}。可能有研究者认为是因为饮酒者可能比非饮酒者更健康，所以存在饮酒行为者卒中后死亡风险更低，但本研究在分析时调整了患者的病情（mRS评分）。

本研究较为详细地收集了饮酒数据，考虑了卒中前是否饮酒、饮酒年限、饮酒频率及平均每次酒精摄入量，并关注患者在随访期间是否饮酒，综合分析饮酒与缺血性脑卒中幸存者死亡的关联性。但由于样本量的限制，本研究中随访期间的饮酒行为仅按饮酒与不饮酒分类，尚未探究具体的饮酒特征与死亡的关系，应在未来的研究中继续深入。此外，本研究对象均来自同一家医院，来源较单一，研究结论需要更大的样本量及更长时间的随访来进一步验证。

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