2019, Vol. 39
2. 广东省人民医院 (广东省医学科学院) 广东省心血管病研究所广东 省冠心病防治研究重点实验室, 广东 广州 510080;
3. 广东省人民医院 (广东省医学科学院) 药学部, 广东 广州 510080;
4. 广东省人民医院 (广东省医学科学院) 心内科, 广东 广州 510080
2. Guangdong Provincial Key Laboratory of Coronary Heart Disease Prevention, Guangdong Cardiovascular Institute, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China;
3. Department of Pharmacy, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China;
4. Department of Cardiology, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
美托洛尔是最常用的选择性β1受体阻滞剂, 临床上作为治疗高血压、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的基础用药[1-3]。然而, 大量研究表明, 美托洛尔的疗效和不良反应存在明显的个体差异, 大部分冠心病患者血压和心率控制仍不理想[4-6]。一项冠心病队列的CLARIFY注册研究发现[7], 即便89.9%的患者使用β肾上腺素受体阻断剂, 仍有约50%的患者静息HR ≥ 70 bpm。因此, 阐明导致美托洛尔疗效个体差异的原因至关重要。
70%~80%口服剂量的美托洛尔在肝脏通过CYP2D6催化代谢[8], 主要代谢为活性产物α-羟化美托洛尔和O-去甲基美托洛尔[9]。CYP2D6是临床上最具基因多态性的代谢酶[10-11]。CYP2D6超快代谢型的人血浆中的美托洛尔峰浓度、曲线下面积和清除率分别是慢代谢型人的5.3、13和15倍[12]。因此, CYP2D6基因多态性是影响美托洛尔药物代谢的关键因素。
欧美人中以非功能型CYP2D6*4频率最高, 但CYP2D6*4在东方人中频率不足1%, 而东方人中以功能性缺失型CYP2D6*10突变频率最高, 达到67.9%[10, 13-14]。CYP2D6*10基因突变引起美托洛尔代谢强度下降[13], 是造成美托洛尔治疗个体间差异的主要因素。国外多项研究[15-17]表明, CYP2D6*4基因多态性与服用美托洛尔的患者降低的心率和舒张压显著相关。然而, 对于中国人群的研究发现, CYP2D6基因多态性与美托洛尔临床疗效的研究存在不一致的结果, 对高血压患者的研究发现CYP2D6基因型与美托洛尔的临床疗效无关[18], 而有研究却发现CYP2D6*10基因多态性与患者的静息心率有关[19]。
因此, 当前对于CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效的研究仍存在争议, 且研究人群主要集中于白种人。目前国内关于美托洛尔药物基因组学与其疗效的研究仍然较少, 尚无综合探讨CYP2D6基因多态性与美托洛尔血药浓度及患者血压心率关系的研究。本研究针对性地探讨了中国人群中突变频率最高的CYP2D6*10 (c.100 C>T)基因多态性对冠心病患者美托洛尔和α-羟化美托洛尔谷浓度和血压心率的影响, 为临床个体化给药治疗提供理论依据。
1 资料和方法 1.1 研究对象入选2010年1月~2013年12月于广东省人民医院住院或门诊就诊的254例的冠心病患者作为研究对象。所有患者的病历资料记录于广东省人民医院病历系统, 包括一般情况(年龄、性别), 冠心病危险因素(高血压、糖尿病、心衰), 药物使用情况, 生化检查指标(丙谷转氨酶、血肌酐、血脂、血糖)和临床指标(心电图、血压、心功能)。根据冠心病患者所服用的美托洛尔剂型, 将254例患者分成美托洛尔片组(n=128)和美托洛尔缓释片组(n=126), 美托洛尔片组的患者男100例, 女28例, 年龄63.82±9.49岁; 美托洛尔缓释片组的患者男102例, 女24例, 年龄61.72±9.63岁。本研究符合赫尔辛基宣言规定, 并经广东省人民医院伦理委员会批准, 所有患者均签署知情同意书。纳入标准:按医嘱服用美托洛尔片或美托洛尔缓释片一周以上, 并记录有服药10~12 h后清晨静息状态下的血压和心率的冠心病患者。排除标准:年龄大于18岁并小于80岁, 肝功能异常(丙谷转氨酶>120 U/L), 肾功能异常(血肌酐>345 μmol/L), 肾移植或透析, 孕妇。
1.2 试剂与仪器血液基因组分DNA提取试剂盒(天根生化科技有限公司, 北京); TIANtough基因分型PCR试剂盒(天根生化科技有限公司, 北京); 引物(Invitrogen, 上海)。ACQUILY UPLC超高效液相色谱仪(Waters, 美国); Xevo TQ-S三重四极质谱仪(Waters, 美国); Applied Bbiosystems VIVA7实时荧光定量PCR仪(Life technologies, 美国); 低速离心机(Eppendorf, 美国); 超微量生物检测仪NanoDrop 2000 (Thermo Scientific, 美国)。
1.3 血样收集患者服用美托洛尔10~12 h后, 清晨服药前采集谷浓度血样4 mL置于EDTA抗凝真空管, 于4℃, 3000 r/min离心10 min, 分离成血浆和血细胞, 分别收集, 于-80℃中储存待测。
1.4 美托洛尔及其代谢物α-羟化美托洛尔浓度检测取患者血浆100 μL于1.5 mL离心管中, 依次加入pH=10.5的氨水100 μL, 内标d7-美托洛尔(50 ng/mL) 5 μL和乙酸乙酯600 μL液液萃取, 震荡涡旋3 min, 然后于4℃, 12 000 r/min离心5 min, 取上清液450 μL, 40℃真空干燥30 min, 最后加入50%的乙腈水100 μL复溶, 涡旋2 min, 于4℃, 12 000 r/min离心10 min, 上清液2 μL进样。采用我们前期验证过的UPLC-MS/MS法分析测定美托洛尔及其代谢物α-羟化美托洛尔血药浓度[20]。为便于比较, 对美托洛尔和α-羟化美托洛尔的浓度进行剂量校正, 即剂量校正浓度(C/D)=血药浓度/剂量。
1.5 基因多态性分析用TIANGEN基因组提取试剂盒提取患者的血细胞DNA, 用NanoDrop 2000测定其浓度和纯度, 质量浓度在40~120 ng/μL, 纯度(OD260/280) 1.6~1.8。采用Taqman-MGB探针法检测CYP2D6*10(100C>T, rs1065852)基因型。上游引物: 5'-CCATTTGGTAGTGA GGCAGGT-3', 下游引物: 5'-TCTGGTAGG GGAGCC TCAGC-3', 野生型探针: 5'-FAM-CTGCACGCTACC CAMGB-3', 突变型探针: 5'-HEX-CTGCACGCTACTCAMGB-3'。反应体系10 μL: 2×TIANtough Genotyping PreMix 5 μL, Probe/Prime mix 0.5 μL, 50×ROX Reference Dye 0.2 μL, 无核酶水(RNase-Free ddH2O) 2.3 μL, 模板DNA 2 μL; 将反应体系置于Applied B-biosystems VIVA7实时荧光定量PCR仪上检测。反应条件: preread stage 60℃ 30 s, hold stage 95℃ 10 min, PCR stage 95℃ 15 s, 60℃ 1 min, post stage 60℃ 30 s, 40个循环。CYP2D6*10 (rs1065852)位点基因分型Taqman探针结果如图 1。
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图 1 CYP2D6*10(c.100 C>T)位点基因分型Taqman探针结果 Fig.1 Result of CYP2D6*10 (c.100 C>T) genotyping by Taqman PCR. A: Amplification plot of CYP2D6*10 (c.100 C>T) CC genotype; B: Amplification plot of CYP2D6*10 (c.100 C>T)CT genotype; C: Amplification plot of CYP2D6*10 (c.100 C>T) TT genotype. |
用SPSS 20.0进行统计分析。Hardy-Weinberg平衡检验用χ2检验分析。计数资料以均数±标准差表示, 正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验, 计数资料服从正态分布或近似正态分布者组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析(ANOVA), 非正态分布计数资料比较采用Mann-Whitney U或Kruskal-Wallis检验。计量资料以频数(百分数)表示, 计量资料组间比较采用χ2检验。采用线性回归分析美托洛尔和α-羟化美托洛尔血药浓度与血压和心率的关系, 单因素Logistic回归分析美托洛尔和α-羟化美托洛尔血药浓度对血压和心率达标率的影响。采用单因素方差分析不同CYP2D6*10基因型之间美托洛尔和α-羟化美托洛尔的剂量校正浓度和血压心率的差异。单因素Logistic回归分析CYP2D6*10基因型与血压和心率达标率的相关性。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料美托洛尔片组(n=128)和美托洛尔缓释片组(n= 126)两组患者之间各项临床基线资料均无统计学差异(P > 0.05, 表 1)。
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表 1 两组患者的基线资料 Tab.1 Baseline data of the two groups of patients |
在126例服用美托洛尔缓释片的冠心病患者中, 血浆中α-羟化美托洛尔的谷浓度与收缩压相关(r=0.2065, P=0.0204, 图 2J), 而两组服用不同剂型美托洛尔的患者中, 美托洛尔和α-羟化美托洛尔谷浓度与舒张压和心率均无统计学相关性(P > 0.05, 图 2)。分别以冠心病患者血压(SBP < 140 mmHg, DBP < 90 mmHg)和心率(HR < 70 beats/min)是否达标为因变量, 分析美托洛尔和α-羟化美托洛尔谷浓度对收缩压、舒张压和心率达标率的影响, 结果表明, 美托洛尔和α-羟化美托洛尔谷浓度与血压和心率达标率无统计学相关性(P > 0.05, 表 2)。
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图 2 美托洛尔及α-羟化美托洛尔谷浓度与血压和心率的关系 Fig.2 The association of the plasma trough concentration of metoprolol and α-hydroxy metoprolol with blood pressure and heart rate in patients taking metoprolol tablet (A-F) or metoprolol extended-release tablet (G-L). |
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表 2 美托洛尔及α-羟化美托洛尔谷浓度影响血压和心率达标率的单因素Logistic回归分析 Tab.2 Univariate logistic regression analysis of the effect of the plasma trough concentration of metoprolol and α-hydroxy metoprolol on the control rate of blood pressure and heart rate |
254例服用美托洛尔片(n=128)和美托洛尔缓释片(n=126)的冠心病患者的CYP2D6*10基因型和等位基因频率分布经χ2检验无统计学差异(P > 0.05, 表 3), 符合Hardy-Weinberg遗传平衡, 研究资料具有良好的群体代表性。
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表 3 254例冠心病患者的CYP2D6*10基因型和等位基因频率 Tab.3 Frequency of CYP2D6*10 genotypes and alleles in 254 patients with coronary artery disease |
按剂型分组研究CYP2D6*10对美托洛尔及α-羟化美托洛尔剂量校正浓度(C/D)的影响(图 3)。在两组患者中, CYP2D6*10基因型对美托洛尔和α-羟化美托洛尔的C/D差异均有统计学意义(P < 0.01)。在服用美托洛尔片的患者中, CC型(n=23)、CT型(n=71)和TT型(n=34)患者美托洛尔的C/D分别为0.068 ± 0.045、0.214±0.317和0.409±0.328 ng·mL-1/mg-1, 依次升高, 具有统计学意义(均P < 0.001, 图 3A); 与CT型相比, TT型患者α-羟化美托洛尔C/D较低(P=0.0053, 图 3B), 分别为0.289±0.276和0.175±0.136 ng·mL-1/mg-1。在服用美托洛尔缓释片的患者中, CC型(n=21)、CT型(n=63)和TT型(n=42)患者美托洛尔的C/D分别为0.233±0.344、0.277±0.366和0.427±0.337 ng·mL-1/mg-1, 与TT型相比, CC型(P=0.0029)和CT型(P=0.0010)患者美托洛尔C/D均较低(图 3C); 而与TT型相比, CC型(P < 0.0001)和CT型(P=0.0036)患者α-羟化美托洛尔C/D均较高(图 3D), 分别为0.162±0.017, 0.286±0.152和0.238± 0.176 ng·mL-1/mg-1。
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图 3 CYP2D6*10对美托洛尔及α-羟化美托洛尔剂量校正浓度的影响 Fig.3 The influence of CYP2D6*10 on the dose-normalized concentration of metoprolol and α- hydroxy metoprolol of the patients taking metoprolol tablet (A, B) or metoprolol extended-release tablet (C, D). aCC vs TT; bCC vs CT; cCT vs TT. MET: Metoprolol; HMT: α-hydroxy metoprolol. |
在126例服用美托洛尔缓释片的冠心病患者中, CC型、CT型和TT型患者的舒张压分别为82.05 ± 10.54、76.68±9.86、74.43±10.73 mmHg, 与CC型相比, CT型(P=0.0281)和TT型(P=0.0196)患者舒张压较低(图 4E)。而在254例服用美托洛尔片(n=128)和美托洛尔缓释片(n=126)的冠心病患者中, 3种基因型患者之间的收缩压和心率均无统计学差异(P > 0.05, 图 4)。
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图 4 CYP2D6*10对血压和心率的影响 Fig.4 Ifluence of CYP2D6*10 on the blood pressure and heart rate of the patients taking metoprolol tablet (A-C) or metoprolol extended-release tablet (D-F). aCC vs TT; bCC vs CT. |
在服用美托洛尔片的患者中, 收缩压、舒张压和心率达标的患者分别占70.3%、90.6%和42.2%, 服用美托洛尔缓释片的患者中, 达标率分别为81.0%、92.9%和36.5%(表 4)。然而, 单因素Logistic回归分析结果显示, 在254例服用美托洛尔片和美托洛尔缓释片的冠心病患者中, CYP2D6*10基因型对血压和心率达标率均无统计学上的影响(P > 0.05)。
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表 4 CYP2D6*10影响血压和心率达标率的单因素Logistic回归分析 Tab.4 Univariate logistic regression analysis of the effect of CYP2D6*10 on the control rate of blood pressure and heart rate |
本研究在254例服用美托洛尔普通片和美托洛尔缓释片的冠心病人群中, 评估了CYP2D6*10 (c.100 C>T)遗传多态性对冠心病患者血浆中美托洛尔及代谢物α-羟化美托洛尔浓度和血压心率的影响, 结果证实了CYP2D6*10遗传多态性是冠心病患者中美托洛尔血药浓度差异性的重要因素, 并且与舒张压之间差异有关, 这将有利于为临床个体化给药治疗提供理论依据, 具有重要的临床意义。
目前国内广泛使用美托洛尔普通片和缓释片两种剂型, 本研究根据患者服用的美托洛尔剂型分成普通片和缓释片两组分别进行研究。本研究发现在126例服用美托洛尔缓释片的冠心病患者中, 美托洛尔代谢物α-羟化美托洛尔浓度与静息收缩压呈正相关, 美托洛尔代谢生成α-羟化美托洛尔增多, 减弱其降压效应。然而, 血浆中原药美托洛尔浓度与血压之间未发现统计学相关性。有文献报道[21], 美托洛尔降压效应相对于血药浓度有明显的滞后效应, 血药浓度与降压效应不呈线性相关。
美托洛尔在肝脏主要由CYP2D6催化代谢, CYP2D6基因多态性是影响美托洛尔代谢和疗效的主要因素[22]。CYP2D6*4在中国人群的突变频率较低, 而CYP2D6*10等位基因突变频率在东方人中高达67.9%[10], 是影响中国人CYP2D6活性的主要基因变异。因此, 本研究主要关注于冠心病患者中CYP2D6*10位点的分析。本研究人群中, CYP2D6*10等位基因T的突变频率为56.30%, 与以往研究中的中国人群CYP2D6*10分布相近[23-24]。本研究发现CYP2D6*10T等位基因突变可减弱冠心病患者的美托洛尔代谢, 使得患者血浆中美托洛尔浓度增加, α-羟化美托洛尔的浓度降低, 且CYP2D6*10纯合子变异影响更大, 这与国内外多项研究结果一致[13, 17, 25]。CYP2D6*10基因多态性引起美托洛尔代谢强度的差异[13], 造成美托洛尔个体间有效性和不良反应差异较大, 导致临床应用中存在难以预测其有效性的现象。
一项来自45个国家的冠心病人群队列的CLARIFY注册研究发现[7], 即便89.9%的患者使用β肾上腺素受体阻断剂, 仍有约50%的患者静息HR ≥ 70 bpm, 而本研究队列中心率大于70 bpm的患者占39.4%。高血压和心率是心血管疾病的主要危险因素之一[26-27]。对急性冠脉综合征患者的研究结果显示, 静息心率与PCI术后患者1年随访中主要不良心血管事件风险相关[28]。国外多项研究表明, CYP2D6*4基因多态性与服用美托洛尔的患者降低的心率和舒张压显著相关[15-17]。然而, 近期对于印度人的研究却表明, CYP2D6*4基因多态性与美托洛尔反应性无关[29], 这可能与研究对象之间的种族差异有关。对中国高血压人群的研究发现, 尽管基因多态性与美托洛尔浓度存在显著关联性, 但其与美托洛尔的临床疗效无关[18-30]。而我们针对冠心病人群的研究发现CYP2D6*10纯合突变的患者舒张压更低, 但对舒张压的达标率无影响, 这可能与本研究队列舒张压达标率很高有关, 高达91.7%。
对PCI术后服用美托洛尔缓释片患者的研究发现, CYP2D6*10基因多态性与其静息心率有关, 且CYP2D6*10基因型是心率小于70 bpm的预测因子[19]。然而, 尽管本研究发现CYP2D6*10基因多态性显著影响冠心病患者中美托洛尔的血药浓度, 但并未发现CYP2D6*10对于患者之间心率的差异有统计学意义, 这可能由于美托洛尔的作用靶点β1受体的基因多态性与美托洛尔疗效更相关[31-32]。因此, 亟待进一步的研究验证出能有效预测美托洛尔疗效的基因靶点。
本研究针对性地探讨了中国人群突变频率较高的CYP2D6*10(c.100 C>T)对服用美托洛尔的冠心病患者血药浓度和血压心率的影响, 结果初步证实了CYP2D6*10遗传多态性是冠心病患者中美托洛尔血药浓度差异性的重要因素, 并且与舒张压之间的差异有关。因而, 筛选出CYP2D6*10功能缺失等位基因携带者有利于控制冠心病患者个体间美托洛尔血药浓度和舒张压的差异, 为临床个体化给药治疗的发展提供理论依据。
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