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  南方医科大学学报  2019, Vol. 39Issue (2): 181-185  DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.02.09.
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郭维丽, 李敏超. 冷刺激敏感哮喘患者的临床及炎症表型特点[J]. 南方医科大学学报, 2019, 39(2): 181-185. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.02.09.
GUO Weili, LI Minchao. Clinical and inflammatory phenotypic features of asthmatic patients sensitive to cold stimulation[J]. Journal of Southern Medical University, 2019, 39(2): 181-185. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2019.02.09.

基金项目

国家自然科学基金(81270102);重庆市自然科学基金(cstc2012jjA10050);重庆市教委科学技术研究基金(KJ120301)

作者简介

郭维丽, 硕士研究生, E-mail:VickyGwl@163.com。

通信作者

通信作者：
李敏超, 主任医师, 硕士导师, E-mail:liminc66@aliyun.com

文章历史

收稿日期：2018-11-06
Contents              Abstract              Full text              Figures/Tables              PDF
冷刺激敏感哮喘患者的临床及炎症表型特点
郭维丽 , 李敏超     
重庆医科大学附属第二医院呼吸内科, 重庆 400010
收稿日期：2018-11-06
基金项目：国家自然科学基金(81270102);重庆市自然科学基金(cstc2012jjA10050);重庆市教委科学技术研究基金(KJ120301)
作者简介：郭维丽, 硕士研究生, E-mail:VickyGwl@163.com。
通信作者：李敏超, 主任医师, 硕士导师, E-mail:liminc66@aliyun.com。
摘要: 目的 探讨对冷刺激敏感的哮喘患者的临床症状、肺功能及气道炎症表型特点。方法 选取于我院呼吸内科就诊的初诊支气管哮喘或诊断为支气管哮喘但未正规治疗的急性发作(轻度至中度)患者80例, 根据冷空气刺激能否诱发咳嗽、喘息等呼吸道症状将其分为冷刺激不敏感组(45例)和冷刺激敏感组(35例), 均予以糖皮质激素(ICS) +长效β2受体激动剂(LABA)(沙美特罗替卡松粉吸入剂50 μg/250 μg, 2次/d)及孟鲁斯特钠(10 mg口服, 1次/d)治疗3月, 必要时加用短效β2受体激动剂(SABA)或(和)全身用糖皮质激素(泼尼松10 mg 1次/d或甲强龙40 mg静脉推注), 分别于治疗前及治疗3月后行哮喘控制问卷(ACT)了解咳嗽、喘息等临床症状控制情况, 肺功能检查明确治疗前肺功能减损及治疗后肺功能恢复情况, 血及诱导痰细胞计数以明确气道炎症特点, 并进行统计学分析。结果 两组患者治疗前年龄、性别、体质量指数、吸烟者所占比例、过敏性鼻炎情况无统计学差异。冷刺激敏感组在就诊前1年内急性发作次数较冷刺激不敏感组多(P < 0.05), 但治疗期间(3月)为控制症状冷刺激敏感组使用SABA及激素较冷刺激不敏感组并无显著性差异(P > 0.05)。冷刺激敏感组ACT评分在治疗前后均低于冷刺激不敏感组(P < 0.01), 且其治疗前FEV1/FVC%、FEV1%pred减损较不敏感组明显(P < 0.01), 治疗后FEV1/FVC%、FEV1%pred恢复程度较不敏感组差(P < 0.05)。冷刺激敏感组在治疗前后血及诱导痰嗜酸性粒细胞百分比与不敏感组无显著差异; 但中性粒细胞百分比明显高于不敏感组(P < 0.01)。根据治疗前诱导痰细胞分类结果, 冷刺激不敏感组以嗜酸性粒细胞型为主, 所占比例为60%, 中性粒细胞型为20%, 而冷刺激敏感组以中性粒细胞型为主, 其所占比例为42.86%, 显著高于冷刺激不敏感组(P=0.03), 嗜酸性粒细胞型仅为31.43%, 显著低于冷刺激不敏感组(P=0.01)。结论 冷刺激敏感哮喘患者症状常反复发作和(或)加重, 其肺功能受损明显, 气道内炎症表型也不同于经典哮喘, 以中性粒细胞型为主。
关键词: 冷刺激    支气管哮喘    炎症表型    
Clinical and inflammatory phenotypic features of asthmatic patients sensitive to cold stimulation
GUO Weili , LI Minchao     
Department of Respiratory Medicine, Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China
Supported by National Natural Science Foundation of China (81270102)
Abstract: Objective To explore the clinical symptoms, lung function and airway inflammation phenotype characteristics of asthmatic patients who are sensitive to cold stimulation. Methods Eighty patients with newly diagnosed bronchial asthma or with mild to moderate acute exacerbation of previously diagnosed bronchial asthma but without regular treatment were selected. According to whether cold air stimulation could induce respiratory symptoms such as cough and wheeze, the patients were divided into cold-insensitive group (45 cases) and cold-sensitive group (35 cases). All the patients were treated with inhaled corticosteroid (ICS), long-acting β2 receptor agonist (LABA; salmeterol xinafoate and fluticasone propionate powder for inhalation, 50 μg/250 μg, twice daily) and montelukast sodium tablets (10 mg, once daily); short-acting β2 receptor agonist (SABA) and/or systemic glucocorticoid (prednisone acetate tablets, 10 mg, once daily; or injection of methylprednisolone sodium succinate, 40 mg) were given if necessary. Asthma Control Test (ACT) score before treatment and at 3 months of treatment was used to assess the clinical symptoms such as cough and wheeze; spirometry was performed to determine lung function impairment and recovery. Blood and induced sputum cell counts were examined to determine the characteristics of airway inflammation. Results The two groups were comparable for age, gender, BMI, proportion of smokers and allergic rhinitis before treatment. The cold-sensitive patients experienced significantly more frequent acute exacerbations than the cold-insensitive patient within 1 year before the visit (P < 0.05), but the use of SABA and glucocorticoid for symptom control during the treatment did not differ significantly between the two groups (P > 0.05). The ACT scores of the cold-sensitive group were significantly lower than those of the cold-insensitive group both before and after the treatment (P < 0.01). Compared with the cold-insensitive patients, the cold-sensitive patients had more obvious impairment of FEV1/FVC% and FEV1%pred before treatment (P < 0.01), and also showed poorer recovery after treatment (P < 0.05). The percentages of eosinophils in blood and induced sputum samples did not differ significantly between the two groups either before and after the treatment, but the percentage of neutrophils was significantly higher in the cold-sensitive group (P < 0.01). In the induced sputum samples collected before treatment, the cell populations consisted mainly of eosinophilic subtype (60%) and neutrophilic subtype (20%) in the cold-insensitive group; in the cold-sensitive patients, the sputum neutrophilic subtype cells increased significantly to 42.86% (P=0.03) and the eosinophilic subtype cells were lowered to 31.43% (P=0.01). Conclusion The cold-sensitive asthmatic patients experience frequent recurrent and/or aggravated symptoms and have obvious lung function impairment. Different from that in patients with classic asthma, the airway inflammatory phenotype in these patients is characterized by the domination by neutrophilic subtype.
Keywords: cold stimulation    asthma    inflammatory phenotype    

支气管哮喘(以下简称哮喘)是以气道高反应性为特点的气道慢性炎症性疾病, 临床表现为喘息、胸闷或咳嗽等反复发作, 严重影响患者的生存质量[1]。冷空气刺激是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等慢性气道炎症性疾病的一个重要急性加重因素[2-3]。学术界对冷空气刺激诱发慢性气道炎症性疾病的症状早有共识, 同时从不同角度报道冷空气刺激导致的气道病理生理变化。与健康志愿者相比, 哮喘患者更容易受到冷空气刺激的影响而诱发相应的呼吸道症状并引起肺功能损害[4]。另有研究报道部分患哮喘的运动员在低温环境中运动会诱发哮喘发作, 其气道内的免疫表型有别于经典的Th2表型, 气道内以中性粒细胞炎症为主; 且研究表明, 无论是否与运动结合, 冷空气刺激均可能对肺功能产生负面影响并诱发中性粒细胞型炎症[5]。近年有学者开始关注冷空气刺激作用于气道的分子生物学机制。TRPM8及TRPA1是存在于人支气管黏膜的冷刺激敏感通道。TRPM8被冷空气刺激激活后可促进各种细胞因子及趋化因子的生成及释放, 并可诱导黏液的胞吐分泌使黏液分泌增加[6-7]。TRPA1不仅参与气道慢性炎症, 且可促进气道高反应性[8-9], 其含量与冷刺激敏感程度密切有关[10-11]。

临床工作中我们注意到只有部分哮喘病人对冷空气刺激呈现敏感状态, 表现为在寒冷季节喘息频繁发作, 需要调整治疗方案, 或在冷空气刺激后诱发咳嗽及胸闷、气急, 但脱离冷空气环境后症状缓解。故我们推测冷刺激敏感哮喘患者的临床特点及炎症表型可能不同于经典哮喘。本研究重点探究冷刺激敏感哮喘患者的临床表现及气道炎症表型特点, 为哮喘的个体化治疗提供初步的理论基础。目前针对冷刺激敏感哮喘的研究国内外尚是空白, 对冷刺激敏感哮喘的定义尚无文献可以借鉴, 我们目前仅使用了临床症状的评估方法, 该研究也只是一个初步的工作, 后续的研究可以尝试采用冷空气激发联合症状评估的方法来进行定义。

1 资料和方法 1.1 研究对象

收集2017年7月~2018年10月于我院呼吸内科就诊的支气管哮喘患者80例, 全部为我院首诊确诊为支气管哮喘或诊断为支气管哮喘但未正规治疗的患者, 近1月均未行激素等正规治疗, 人口学资料完备, 其中男34例, 女46例, 年龄18~52岁, 根据冷空气刺激能否诱发其咳嗽、喘息、胸闷将其分为冷刺激不敏感组(45例)和冷刺激敏感组(35例), 若能诱发任一症状, 即判断为冷刺激敏感哮喘。所有患者均给予糖皮质激素(ICS)+长效β2受体激动剂(LABA)(沙美特罗替卡松粉吸入剂250 μg, 2次/d)及孟鲁斯特钠(10 mg口服, 1次/d)治疗3月, 必要时加用短效β2受体激动剂(SABA)或(和)全身用糖皮质激素(泼尼松10 mg 1次/d或甲强龙40 mg静脉推注)。纳入标准:诊断符合2016年中华医学会呼吸学会制定的《支气管哮喘防治指南》标准[1]; 所有病例均为急性发作期(轻度至中度); 年龄:15~60岁; 患者能完成诱导痰细胞学检查。排除标准[12]:患有严重的心、肝、肾疾病或认知、交流障碍的患者; 患有自身免疫性疾病的患者; 近期感染及合并COPD、支气管扩张、肺间质病等肺部疾病的患者; 近1月内应用哮喘相关药物(如ICS、口服及静脉激素、β受体激动剂、胆碱能受体阻滞剂、抗组胺药物、抗IgE、脱敏及孟鲁斯特钠)的患者。所有患者及家属均被告知研究项目内容并签字同意参与本研究, 实验通过伦理委员会批准后执行。

1.2 方法 1.2.1

收集患者基本信息, 根据哮喘控制问卷(ACT)了解患者症状情况[13], 并于门诊抽取外周静脉血5 mL送检全血细胞计数。

1.2.2 肺功能及支气管舒张试验测定

用药前后肺功能测定, 包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)等。受试者测定基础肺功能后, 予吸入沙丁胺醇气雾剂400 μg, 15 min后再次测定肺通气功能, 计算FEV1的改善率, 若FEV1改善率>12%且绝对值增加>200 mL判定为阳性。

1.2.3 痰液诱导和处理

用药前后行痰液诱导, 具体操作方法:先行肺功能检查, 对FEV1%Pred < 65%的患者可吸入β2受体激动剂(沙丁胺醇200 μg)以预防诱导过程中可能产生的支气管收缩, 然后让受试者用生理盐水漱口, 高压雾化吸入4%的高渗盐水, 累计雾化时间不超过30 min, 每5 min在病人去除唾液及鼻腔中粘液后, 鼓励病人用力咳出深部痰液, 收集痰液。雾化过程中注意观察患者有无胸闷、气急等不良反应, 若病人反应明显, 及时停止雾化。将收集的痰液称重, 加入4倍痰量的0.1%二硫苏糖醇(DTT), 充分混合, 37℃温水震荡10 min, 振摇, 过滤, 以1500 r/min离心10 min。离心后的上清液-80℃保存待检。离心后所得的痰沉渣涂片待检。

1.2.4 诱导痰细胞分类计数

将诱导痰液离心后所得的痰沉渣制成细胞悬液, 通过离心作用将细胞平铺于载玻片上并行瑞氏染色, 然后在40倍光学显微镜下计数200个细胞, 进行细胞分类计数, 并设定气道炎症表型划分标准[12, 14]:嗜酸性粒细胞型:痰嗜酸粒细胞≥ 3%, 且中性粒细胞 < 61%;中性粒细胞型:痰嗜酸粒细胞 < 3%, 且中性粒细胞≥ 61%;混合细胞型:痰嗜酸粒细胞≥ 3%, 且中性粒细胞>61%;少炎细胞型痰嗜酸粒细胞 < 3%, 且中性粒细胞 < 61%。

1.3 统计方法

计量资料均以均数±标准差表示, 采用SPSS23.0统计软件进行分析, 组间比较采用两独立样本t检验, 非正态分布资料用Mann-Whitney U检验, 计数资料采用χ2检验, 数据图表用GraphPad Prism 5.0进行绘制, P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者基本特点的比较

两组患者治疗前年龄、性别、体质量指数、吸烟者所占比例、过敏性鼻炎情况无明显统计学差异。冷刺激敏感组在就诊前1年内急性发作次数较冷刺激不敏感组多(P < 0.05), 治疗期间(3月)为控制症状冷刺激敏感组使用SABA及激素较冷刺激不敏感组无显著性差异(P > 0.05, 表 1)。

表 1 冷刺激不敏感组与敏感组患者各特点比较 Tab.1 Characteristics of participants included in the study
2.2 两组患者治疗前后ACT及肺功能各项指标的比较

冷刺激敏感组哮喘症状控制较冷刺激不敏感组差, 其ACT评分在治疗前后均低于冷刺激不敏感组(P < 0.01);治疗前后FEV1/FVC%及FEV1%pred水平均低于冷刺激不敏感组(P < 0.01);且治疗后肺功能恢复程度较冷刺激不敏感组差(P < 0.05, 表 2)。

表 2 两组患者治疗前后ACT及肺功能比较 Tab.2 Asthma Control Test (ACT) scores and pulmonary function changes before and after treatment
2.3 外周血及诱导痰细胞分类计数

冷刺激敏感组在治疗前后外周血及诱导痰嗜酸性粒细胞的百分比与冷刺激不敏感组无显著性差异(P> 0.05);但中性粒细胞的百分比显著高于冷刺激不敏感组(P < 0.01, 表 3)。

表 3 两组治疗前后血及诱导痰细胞计数比 Tab.3 Comparison of blood and induced sputum cell counts before and after treatment between two groups
2.4 两组患者气道炎症表型分布比较

根据治疗前诱导痰细胞分类结果, 冷刺激不敏感组以嗜酸性粒细胞型为主, 其次为中性粒细胞型, 而冷刺激敏感组以中性粒细胞型为主, 其所占比例显著高于冷刺激不敏感组(P < 0.05, 表 4)。

表 4 两组患者气道炎症表型分布比较 Tab.4 Comparison of airway inflammation phenotype distribution between the two groups
3 讨论

气道慢性炎症是哮喘的基本病理特征, 其炎症表型主要分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型及少炎细胞型[14-15]。约50%的哮喘患者为嗜酸性粒细胞型, 主要特点为气道内以嗜酸性粒细胞浸润为主的Th2型变态反应性炎症[16]。嗜酸性粒细胞增多与CD4+Th2细胞释放IL-5有关, IL-5可募集嗜酸性粒细胞到气道, 并促进其活化及生成[17-18]。而混合细胞型占27.5%, 中性粒细胞型占21.5%, 少炎细胞型占4.4%。嗜酸性粒细胞型哮喘患者常常发病较早, 有较为明显的气道高反应性, 对吸入激素的效果较好; 而中性粒细胞型哮喘常年龄较大时起病, 肺功能损害明显, 支气管扩张剂改善气流受限可逆性的效果差[18-20]。本研究中我们发现, 冷刺激敏感组在就诊前1年内急性发作次数较冷刺激不敏感组多(P < 0.05), 治疗前ACT评分、FEV1/FVC%及FEV1%pred水平均低于冷刺激不敏感组(P < 0.01), 说明冷刺激敏感组的症状及肺功能减损程度较不敏感组重。治疗3月后冷刺激敏感组ACT评分低于冷刺激不敏感组(P < 0.01), 肺功能恢复程度较冷刺激不敏感组差(P < 0.05), 说明了冷刺激敏感哮喘患者对ICS+ LABA联合孟鲁斯特的治疗反应性较冷刺激不敏感组差, 这与国外学者发现非嗜酸性粒细胞型哮喘患者对糖皮质激素效果较差的研究是一致的[21]。但研究中我们发现冷刺激敏感组ACT评分低, 其使用SABA及激素的人员比例较冷刺激不敏感组高, 但两组间并没有显著性差异, 考虑这可能与研究样本量不足、随访时间有限、患者对症状的耐受程度等有关, 本研究下一步拟扩大样本量, 延长随访时间以进一步观察。冷刺激敏感组在治疗前后外周血及诱导痰嗜酸性粒细胞的百分比与冷刺激不敏感组无显著性差异(P > 0.05);但中性粒细胞的百分比显著高于冷刺激不敏感组(P < 0.01), 且根据诱导痰进行炎症表型分类, 冷刺激敏感组以中性粒细胞型为主, 其所占比例显著高于冷刺激不敏感组(P < 0.05), 说明冷刺激敏感组患者因对冷刺激处于敏感状态, 气道易遭受冷空气的攻击而产生一系列炎症反应, 故其气道内的炎症表现形式不同于经典的哮喘, 以嗜中性粒细胞为主。国外有学者发现哮喘患者在进行高海拔远征后其诱导痰中性粒细胞增加, 且远征前单纯的寒冷刺激(≤ -5℃, 24 h)也可引起诱导痰中性粒细胞增加, 但并不引起嗜酸性粒细胞增加[5], 故本研究与国外的研究结果是一致的。

对于中性粒细胞型哮喘患者, 糖皮质激素治疗的反应欠佳, 常需要采取其他治疗策略[22]。在该研究中我们发现冷刺激敏感哮喘患者的气道内的炎症表现形式以中性粒细胞为主, 其对ICS+ LABA联合孟鲁斯特的治疗反应性较冷刺激不敏感组差, 治疗后ACT评分及肺功能恢复程度较冷刺激不敏感组差, 这与国外报道基本一致。近年来新型小分子药物由于较强的特异性, 成为治疗中性粒细胞型哮喘的研究热点。CXCR2拮抗剂可特异性拮抗中性粒细胞趋化相关因子与受体结合, 抑制痰中性粒细胞的募集, 减少中性粒细胞数量, 并减少IL-5、IL-13等炎性因子的表达[23-25]。但有也研究表明, CXCR2拮抗剂AZD5069虽然可以减少哮喘患者痰液中的中性粒细胞数目, 但并不能有效缓解其病情[26-27]。IL-17阻断剂和TNF-α阻断剂能够抑制Th17/Th1介导的中性粒细胞炎症, 从而缓解中性粒细胞型哮喘[28-29]。目前针对新型小分子药物的临床研究尚不完善, 且不良反应大, 故尚未广泛应用。本研究下一步拟进一步明确冷刺激敏感哮喘患者气道内IL-4、IL-5、IL-17及TNF-α等炎性因子的表达情况, 为新型小分子药物的应用提供理论基础。

综上所述, 冷刺激敏感哮喘更易遭受冷空气的攻击, 促进气道内嗜中性粒细胞炎症, 从而使此类患者表现出症状反复发作和(或)加重, 肺功能受损明显且治疗后肺功能恢复不满意。冷刺激敏感哮喘患者的气道炎症表型以中性粒细胞型为主, 此类患者对激素反应欠佳, 为实现精准治疗目的, 针对此类患者就不能一味地增加激素的用量, 局部使用TRPM8或TRPA1阻断剂或者针对中性粒细胞型哮喘使用CXCR2拮抗剂或许能起到很好的作用。目前国内外对冷刺激敏感哮喘的研究尚为空白, 本研究初步揭示了冷刺激敏感哮喘患者不同于经典哮喘患者的临床及炎症表型特点, 为此类患者的治疗提供初步的理论基础。

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