随着精准医疗理念与监测技术的发展, 甲状腺手术术中神经功能监测技术(IONM)以其显著降低喉返神经损伤的发生率的优势而日益普遍地运用于临床中^[1-2], 该技术通过神经功能监测仪对声门部肌电活动信号的实时监测, 达到对喉返神经解剖位置、完整性及功能的判读, 从而起到减少手术对喉返神经损伤的作用^[3-5]。由于肌松药的使用会影响声门部肌肉肌电信号的呈现, 因此, IONM对肌松药的使用提出了更多的要求。甲状腺手术神经电生理监测指南推荐行IONM的甲状腺手术以1倍ED95的中效肌松药麻醉诱导, 并避免术中追加肌松药^[6]。然而术中避免追加肌松药存在诸多问题, 如机械通气下患者气道压力较高、电刀切割或止血时肌肉组织运动干扰精细操作、由于肌紧张患者术后颈肩部不适等, 因此不能提供良好的麻醉管理, 不利于患者良好预后。目前国内外尚没有在甲状腺手术IONM过程中持续使用短效肌松药物的研究。本研究以序贯法探究术中持续输注米库氯铵的最大剂量, 以期达到在不影响神经功能监测的前提下, 提供适宜的肌松, 以利于麻醉管理, 保障患者预后的目的。

经本院伦理委员会批准, 选取2017年10月~2018年5月于解放军总医院普通外科行全麻下择期手术治疗的甲状腺手术患者为研究对象, 所有患者均签署知情同意书。入选标准: ASA分级Ⅰ~Ⅱ级, 年龄为18~65岁, 性别不限, 术中拟采取术中神经功能监测的患者。排除标准:有心肺功能疾患, 肝肾功能异常, 有恶性心律失常病史, 高血压、糖尿病控制不佳者, 有哮喘病史, 有神经肌肉病者, 肥胖的患者(BMI>28 kg/m²)。剔除标准:术中未按照序贯法泵注米库氯铵的患者; 术中发生严重心律失常、低血压、失血过多、哮喘等造成不良后果的; 术中未进行神经功能监测者。

使用TOF-Watch SX加速度肌松监测仪进行肌松程度监测, 通过刺激尺神经, 检测患者的拇内收肌加速度, 采取四个成串刺激(TOF)(频率2 Hz, 波幅200 us, 电流强度50 mA, 间隔15 s)的方式记录患者的肌松情况。

气管导管为加强型表面带电极导线导管; 喉返神经功能监测仪为N IM-Response 3.0型肌电图监测仪(Medtronic Xomed), 电流刺激范围0~5 mA, 刺激电流为持续50~250 μs的单向波, 刺激电流频率为4次/s, 以100 μV肌电图波形振幅为诱发阈值, 超过此阈值可形成神经冲动传导至支配肌肉(喉部肌肉)产生肌电信号形成肌电图(EMG)并发出提示音, 以此来判断喉返神经功能及完整性。

所有药物规格如下:咪达唑仑注射液(恩华; 5 mL; 5 mg; H20031071);舒芬太尼注射液(宜昌人福; 1 mL; 50 μg; 1171127);丙泊酚注射液(费森尤斯卡比; 20 mL; 0.2 g; H20150655);米库氯铵注射液(葛兰素史克; 5 mL; 10 mg; H20150224);七氟烷(丸石制药; 250 mL; 7X261)。

术前常规8 h禁食, 4 h禁饮。患者均在入室前30 min肌肉注射阿托品0.5 mg, 入手术室后建立静脉通路, 给予乳酸钠林格液, 常规面罩吸氧, 常规监测心率(HR), 血压(BP), 心电图(ECG), 脉搏氧饱和度(SpO₂)、脑电双频谱指数(BIS)、气管插管后监测呼气末二氧化碳(P_ETCO₂)和肌松监测TOF。麻醉诱导采取静脉复合快诱导, 给药顺序为:咪达唑仑0.05 mg/kg, 舒芬太尼0.5 ug/kg, 丙泊酚2 mg/kg, 患者入睡后静注0.2 mg/kg米库氯铵, 待TOF值为0时在可视喉镜暴露下置入神经监测用气管导管, 注意使电极与两侧声带良好贴合。气管插管成功后连接呼吸机行机械通气。术中采取容量控制模式通气, 呼吸机新鲜气体流量2 L/min, 潮气量6~8 mL/kg, 呼吸频率12~14次/min, 维持P_ETCO₂在35~40 mmHg。术中采取七氟烷复合瑞芬太尼维持麻醉, 术中监测患者呼气末七氟烷浓度, 并调整挥发罐, 使呼气末七氟烷浓度稳定于2%, 瑞芬太尼靶控输注血药浓度维持2 ng/mL。术中将患者BIS值维持于40~60, 若BIS值超过60, 则采取滴定的形式输注丙泊酚, 将BIS值维持于目标区间。若术中患者BIS值持续低于目标区间, 则调低吸入气七氟烷浓度并将该患者剔除。术中米库氯铵采取持续输注的方式给药, 当TOF值升至75%以上时开始持续静脉输注米库氯铵。采取序贯法, 由5.43 μg•kg^-1•min^-1(对数值0.7351)的剂量为起始剂量。由1号入组患者开始, 逐个患者剂量对数增加0.055, 术中神经功能监测仪设定参数电流强度为2 mA, 以100 μV为阈值监测神经功能监测仪^[3], 直到监测仪引不出满意信号时开始将下一位患者米库氯铵减量, 逐个患者减少0.055的剂量对数的米库氯铵, 当药物剂量减少到可引出神经功能监测仪满意肌电信号时, 则下一患者再增加0.055剂量对数的米库氯铵, 直到不能引出满意肌电信号时, 则下一患者减少0.055剂量对数的米库氯铵, 以此类推。手术将胸锁乳突肌正中切口缝合完成后停米库氯铵输注, 手术结束后停用七氟烷及瑞芬太尼。当TOF值恢复到90%以上, BIS指数在90以上, 病人达到拔管标准时拔出气管导管。

术中当病人HR < 50次/min, 可静注阿托品0.5 mg; 血压下降超过麻醉前20%或收缩压降低至90 mmHg, 可静注麻黄碱6 mg。血压升高超过麻醉前20%或血压升高达160/95 mmHg, 在确认麻醉镇静深度且增加瑞芬太尼靶浓度仍未缓解后, 静脉推注乌拉地尔5 mg。若术中出现肌松过深而无法监测喉返神经功能, 排除神经损伤后立即停止输注米库氯铵。

记录各病人身高, 体质量, 年龄, 手术时长。按照序贯法原理记录出现拐点时的米库氯铵剂量。不良反应发生情况:(1)术中病人体动; (2)胸前、面部皮肤潮红; (3)血压、心率波动情况。

采用SPSS 22.0统计软件处理。定量资料以均数±标准差来表示。根据Brownlee上下序贯法计算米库氯铵在行术中神经监测的甲状腺手术中不影响神经功能监测时的最大剂量(LD₅₀), 并计算出95%CI ^[7-8]。

lgLD₅₀= Σ(r×lgC)/ Σr(式-1), lgLD₅₀的标准差(SD)为s_lgLD50=d×[Σp(1-p)/(r-1)] ^1/2(式-2)。

按正态近似求出lgLD₅₀的CI为(lgEC₅₀ ±1.96 × s_lgEC50), 取其反对数, 即为LD₅₀的95%CI。

LD₅₀为产生临界肌电信号时的米库氯铵输注剂量, lgC为对数浓度, r为有效数和无效数总和, p为有效率, d为相邻两个对数剂量之差, 本试验d=0.055。

本研究共收集30例, 试验到第4例时, 反应符号发生改变, 因此从其前一例作为1号, 共28例纳入到序贯法公式计算之中(图 1)。9名男性, 19名女性, 平均年龄44.86±12.05岁, 身高167.33±7.19 cm, 体质量67.44± 11.32 kg, BMI 23.91±2.65, 手术时长82.03±19.02 min。所有患者诱导后插管顺利, 均在15 s内完成气管插管, 术中无体动, 9例诱导过程出现一过性胸前区皮肤潮红, 发生率32.1%, 但血压、心率均无明显波动。

图 1(Fig.1)

图 1 序贯法米库氯铵输注剂量记录 Fig.1 Infusion doses of mivacurium in 30 patients undergoing thyroid surgeries.

表 1(Tab.1)

表 1 序贯法米库氯铵最大输注剂量参数 Tab.1 Sequential method for determining maximum infusion dose of mivacurium Dose(μg•kg-1•min-1) Logarithm Response Nonresponse Total s/n nx p(1-p)/n-1 x r s n p 6.1673 0.7901 0 1 1 0 0.7901 0 7.0000 0.8451 1 2 3 0.3333 2.5353 0.1111 7.9450 0.9001 1 3 4 0.2500 3.6004 0.0625 9.0178 0.9551 2 8 10 0.2000 9.5510 0.0178 10.2353 1.0101 8 1 9 0.8889 9.0909 0.0123 11.6172 1.0651 1 0 1 1 1.0651 0 Total 13 15 28 26.6328 0.2037

表 1 序贯法米库氯铵最大输注剂量参数 Tab.1 Sequential method for determining maximum infusion dose of mivacurium

将以上数据代入式-1与式-2进行运算, 结果取反对数可得: LD₅₀为8.94 μg•kg^-1•min^-1, 95%可信区间为8.89~8.99 μg•kg^-1•min^-1。

喉返神经损伤是甲状腺手术中的严重并发症, 单侧甚至双侧喉返神经损伤引发的声音嘶哑或呼吸困难都会极大地影响病人的生活质量^[9-10]。甲状腺手术中应用IONM系Sheed(1966年)与Flisberg(1969年)首次提出^[11-14]。1996年由Eisele提出的全麻气管插管结合肌电信号监测喉返神经功能的无创技术得到了广泛的认可^[15]。而大量研究表明, 术中行喉返神经功能监测, 能够有效地识别喉返神经解剖变异, 明确喉返神经走行, 切实有效地减少损伤喉返神经的概率^[16-22]。然而喉返神经功能监测需要较浅的肌肉松弛程度才能诱发出更好的喉肌肌电信号, 因此为了避免肌松药对喉返神经功能监测的影响, 使用代谢快、无蓄积、肌松残留作用小的短效肌肉松弛药更适合此类手术。

随着外科医生手术技巧的提高, 由切皮到剥离显露喉返神经的时间越来越短。目前临床麻醉诱导时罗库溴铵推荐剂量为2倍ED95。实践中我们发现如果使用1倍ED₉₅的中长效肌松药诱导插管后可能会影响到术中神经功能监测的正常使用, 起不到实时监测、保护喉返神经的作用或影响手术进程, 且此时气管插管肌松条件也并不理想。甲状腺手术操作虽然对肌肉松弛要求不高, 但术中牵拉颈部切口, 颈部保持过伸体位, 在术中不再追加肌松药的情况下可能导致患者术后颈部不适^[23-24]。与此同时, 如果术中肌松不足, 会导致术中气道压力偏高, 可能存在体动或者肌肉在电刀刺激下运动而干扰精细操作, 这就非常不利于手术的进行, 并存在损伤患者喉返神经的风险^[25]。因此, 我们需要一种理想的肌肉松弛剂给药方式在不影响神经功能监测前提下, 提供良好肌松, 解决上述问题。

米库氯铵是一种卞异喹啉类非去极化肌松药, 它具有作用时间短、恢复迅速、无蓄积且副作用相对较少的特点, 非常适合用于行术中神经监测的甲状腺手术^[26-29]。常规诱导剂量下的米库氯铵代谢快, 完全恢复时间明显短于临床上其他常用的中长效肌松药如罗库溴铵、顺式阿曲库铵^[30-31]。并且不会影响解剖分离喉返神经时对喉返神经功能的监测^[15]。本研究中采取3倍ED95的米库氯铵用于麻醉诱导气管插管, 所有患者均能够达到满意的气管插管条件, 并且不会影响神经功能监测。这与Eisele的研究结果一致^[15]。有报道称米库氯铵在引起组胺释放方面高于其他非去极化肌松药^[32]。然而通过延长给药时间以及使用抗组胺药物如异丙嗪与法莫替丁或激素类药物甲强龙均可以有效地预防米库氯铵的组胺释放作用, 进而明显降低皮肤潮红或血压、心率波动的发生率。

本研究采取术中持续输注米库氯铵的给药方式, 试验中可以观察到患者气道压维持在较满意的水平, 这一点在肥胖患者中尤为重要。并且手术中没有观察到患者存在体动、声带自主运动以及电刀引起喉肌运动产生肌电信号对神经功能监测仪的干扰, 同时未影响术中喉返神经功能监测的实施。肌松监测仪产生临界信号值时候对应的TOF数值在本次研究由于试验方法的限制并未涉及, 有待进一步的研究来明确。

在本研究中, 持续输注米库氯胺的方法可提供良好的麻醉管理, 且不影响术中神经功能监测。术中未见严重不良反应。持续输注米库氯铵的最大剂量(LD50)为8.94 μg•kg^-1•min^-1, 95%置信区间为8.89~8.99 μg•kg^-1•min^-1。持续输注低于该剂量的米库氯铵, 可产生更为满意的肌电信号来监测神经功能。然而究竟持续输注多大剂量的米库氯铵最适合该类手术, 需要进一步研究来证实。本研究表明在甲状腺手术IONM过程中持续输注米库氯铵的方法是可行的, 并且本研究为我们下一步的研究提供了理论依据。