2018, Vol. 38
2. 南京医科 大学附属南京医院//南京市第一医院 超声医学科，江苏 南京 210006;
3. 南京医科大学连云港临床医学院//连云港市第一人民医院 心内科，江苏 连云港 222000
2. Department of Ultrasound Medicine, Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University//Nanjing First Hospital, Nanjing 210006, China;
3. Department of Cardiology, Lianyungang Clinical Medical College of Nanjing Medical University// Lianyungang First People's Hospital, Lianyungang 222000, China
3D-STI是在实时三维超声技术及二维斑点追踪技术基础上发展起来的新技术，能更精确地从三维立体角度反映心肌的运动和功能[1-2]，尤其对于轻微节段运动异常评估方面具有较佳的优势[3-4]，且与心脏磁共振检查结果有很好的一致性，耗时较短[5-6]。
既往对乳腺癌蒽环类药物化疗患者左心室功能改变的研究较多[7-8]，对其右心室功能改变的研究较少。而右心室结构和功能的定量评估在判断病情、选择治疗方案、评估预后等方面均有着十分重要的作用，且右心室功能在心肺疾病的患病率及死亡率中有着重要的作用。虽然3DSTI可较准确、敏感地检测尿毒症[9]、肺动脉高压[10]、高原地区慢性肾功能不全患者[11]右心室亚临床功能异常，但其对蒽环类药物致右心室功能损伤鲜有报道，尤其是关于该类药物所致右室心肌早期或亚临床损害发生及准确评判未见报告涉及。本研究旨在应用3D-STI评价乳腺癌患者蒽环类药物吡柔比星化疗后右心室心肌力学改变特征性，以期为临床早期干预提供便捷、可靠、可量化的诊断新方法。
1 资料和方法 1.1 研究对象选取2016年3月~2018年1月于我院甲乳外科术后病理确诊为浸润性乳腺癌，并在我院接受蒽环类药物化疗（采用正规CTF化疗方案C：CTX即环磷酰胺；T：THP或A，Pirarubicin即吡柔比星；F：5-FU即5-氟尿嘧啶)的青年女性患者36例进行前瞻性研究，年龄21~45（34±7）岁。纳入标准：无远处多发转移；首次接受蒽环类药物化疗，从未接受放射治疗；心电图、胸片、肝肾功能指标及常规超声心动图未见明显异常。排除标准（符合以下任一情况即排除）：（1）糖尿病等内分泌患者；（2）心脏病患者；（3）高血压患者；（4）高脂血症患者；（5）肺动脉收缩压高于40 mmHg患者；（6）心律失常患者。本研究均获得患者知情同意。
1.2 研究内容 1.2.1 仪器与方法采用配有三维分析软件的Toshiba Artida SSH-880CV彩色多普勒超声诊断仪，嘱受检者左侧卧位，平静呼吸，安静状态下同步记录心电图。选择PST-30SBT探头进行常规超声心动图检查, 频率2.5~5.0 MHz；PST-25SX探头进行三维数据采集，频率1~3 MHz，帧频约30~40帧/s，于化疗前1 d、化疗第2周期、第4周期、第6周期结束后第2天行常规及三维全容积动态图像的采集，所有数据测量3次，取平均值。所有患者在第6周期结束后的超声检查当日接受99mTc-MIBI和18F-FDG双核素心肌灌注/代谢显像，参考我们以前报告的方法判定右室心肌受损及存活情况[12]，即99mTc-MIBI心肌灌注显像评分采用半定量打分法：正常为0分，可疑或稍稀疏为1分，明显稀疏为2分，缺损为3分。以2个不同轴向断层图像上连续2层相同部位出现 > 2分的节段视为灌注减低，18F-FDG显像在灌注减低节段内出现≥1分的改善为存活心肌。
1.2.2 常规超声参数的获取根据2015年（欧洲心血管成像协会与美国超声心动图学会联合发布的）成人心脏超声心动图诊断指南更新共识，获取左、右心室常规参数，TDI测量组织多普勒三尖瓣环收缩期血流速度（S'），M型超声测得三尖瓣环收缩期位移（TAPSE），Simpson法测量右心室面积变化分数（RV-FAC），右室舒张末容积（RV-V），左室舒张末容积（LV-V）及左室射血分数（LV-EF）。
1.2.3 右心室3D-STI参数的获取取右心室清晰显示的心尖四腔观，触动“pre-4D”键以双幅图同时显示右心室心尖四腔心及右心室心尖两腔心，待右心室心内膜及外膜均清晰显示后触动“Full-4D”键，并以心电触发启动三维数据采集程序，主要分析观测：右心室整体纵向应变（RVGLS）、右心室整体圆周应变（RVGCS）、右心室整体径向应变（RVGRS）、右心室整体面积应变（RVGAS）（图 1、2）。
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图 1 患者化疗前右室长轴应变测量获取 Figure 1 Right ventricular long-axis strain measured in a patient before chemotherapy. A: Apical four-chamber view; B: Apical twochamber view; C3: Apical horizontal shortaxis view; C5: Papillary muscle horizontal short- axis view; C7: Mitral annulus horizontal short-axis view. |
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图 2 获得该患者右室长轴应变时间曲线，GLPS=-26.08% Figure 2 Right ventricular long-axis strain time curve of the patient (GLPS=-26.08%). |
每两周期化疗结束后第2天清晨抽取患者空腹周围静脉血2 mL，所有标本采集后1 h内分离血清，采用Vidas-Blue全自动荧光免疫分析仪及其配套原装试剂进行血清心肌钙蛋白（I hs-cTnI）及血浆N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平的检测。
1.2.5 统计学分析采用SPSS 24.0统计分析软件进行分析，3组计量资料服从正态分布者则以均数±标准差表示；各组参数若均满足方差齐性正态分布，则采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，否则则采用多个独立样本非参数检验；绘制ROC曲线；应用Spearman相关进行相关性分析，以P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 化疗前后患者右室3D-STI参数及血清学指标的对比分析与化疗前相比，患者化疗第2个周期结束时RVGLS明显降低（P < 0.05），RVGCS、RVGRS以及RVGAS均无显著性差异（P > 0.05）；患者化疗第4个周期结束时RVGLS、RVGAS均明显降低（P < 0.05），且化疗第6周结束时进一步显著下降，与药物剂量累计有关。各周期的RVGCS、RVGRS以及hs-cTnI、NT-proBNT均与化疗前无显著差异（P > 0.05，表 1，图 3、4）。
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表 1 36例乳腺癌术后患者蒽环类药物化疗前后3D-STI参数及血生化参数比较 Table 1 Comparison of 3D-STI parameters and biochemical parameters of 36 postoperative breast cancer patients before and after the diagnostic sensitivity and specificity of RVGLS and RVGAS chemotherapy |
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图 3 1例患者化疗前右室心肌面积应变测量获取 Figure 3 Right ventricular area strain obtained before chemotherapy in one patient. A: Apical four-chamber view; B: Apical two-chamber view; C3: Apical horizontal short-axis view; C5: Papillary muscle horizontal short-axis view; C7: Mitral annulus horizontal short-axis view. |
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图 4 获得该患者右室心肌面积应变时间曲线，GLPS=-38.74% Figure 4 Right ventricular myocardial area strain time curve of the patient (GLPS=-38.74%). |
4个时间节点患者右室舒张末期容积（RV-V）、FAC、TAPSE，S'以及左室舒张末期容积（LV-V）和LVEF之间的差异无统计学意义（P > 0.05，表 2）。
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表 2 36例乳腺癌术后患者蒽环类药物化疗前后心室超声参数及比较 Table 2 Comparison of ventricular ultrasound parameters before and after anthracycline chemotherapy in 36 postoperative patients with breast cancer |
化疗结束TAPSE < 18 mm的患者组RVGLS、RVGAS较TAPSE≥18 mm组显著减小；血hs-cTnI > 0.1 ng/mL患者组的RVGLS、RVGAS较血hs-cTnI≤0.1 ng/mL的患者明显减小（P < 0.05）；与RV-FAC下降≤5%患者相比，RV-FAC下降 > 5%的患者组的RVGLS、RVGAS显著减小（P < 0.05，表 3~5）。
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表 3 36例乳腺癌术后蒽环类药物化疗结束TASPE≥18 mm与TASPE < 18 mm患者3D-STI参数及血生化参数比较 Table 3 Comparison of 3D-STI parameters and blood biochemical parameters after anthracycline chemotherapy between patients with TASPE ≥18mm and < 18mm |
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表 4 36例乳腺癌术后蒽环类药物化疗结束血hs-cTnI≤0.1 ng/mL与 > 0.1 ng/mL患者3D-STI参数及血生化参数比较 Table 4 Comparison of 3D- STI parameters and biochemical parameters after anthracycline chemotherapy between with blood hs-cTnI ≤0.1 ng/mL and > 0.1 ng /mL |
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表 5 36例乳腺癌术后蒽环类药物化疗结束RV-FAC下降 > 5%与≤5%患者的3D-STI参数及血生化参数比较 Table 5 Comparison of 3D-STI and biochemical parameters between patients with RV-FAC decline > 5% and ≤5% after anthracycline chemotherapy |
患者RVGLS、RVGAS与FAC，TAPSE，S'均存在有意义相关性（r=0.37, 0.26; 0.43, 0.51; 0.21, 0.36; P < 0.01）。ROC曲线分析显示：RVGLS的绝对值小于18.9%判断RV-FAC下降 > 5%的敏感度94.1%，特异度89.5%，曲线下面积0.82；以RVGAS绝对值小于27.4%判断RV-FAC下降 > 5%的敏感性95.2%，特异度89.4%，曲线下面积0.85（表 6~7，图 5）。
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表 6 患者右室心肌GLS与其他参数或指标的相关性分析 Table 6 Correlation analysis of patients' right ventricular myocardial GLS with other parameters or indicators |
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表 7 患者右室心肌GAS与其他参数或指标的相关性分析 Table 7 Correlation analysis of GAS in patients' right ventricular myocardium with other parameters or indicators |
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图 5 ROC曲线分析 Figure 5 ROC curve analysis. The diagnostic sensitivity and specificity of RVGLS and RVGAS for RV-FAC decline by over 5%. |
36患者中有31例成功实现核素心肌灌注/代谢显像，结果显示：17例患者右室无任一节段出现心肌灌注异常（评分0~1），14例患者右室至少有2个或以上的节段出现心肌灌注异常（评分2分，未发现3分），但18F-FDG显像均显示为明显的血流灌注/代谢不匹配，即为受损尚存活心肌。14例患者的RVGLS、RVGAS较17例右室心肌灌注正常患者显著减小；hs-cTnI明显增高（P < 0.05），而RVGCS、RVGRS以及NT-proBNP均无显著性差异（P > 0.05，表 8）。ROC曲线分析显示：RVGLS的绝对值小于18.2%判断RV受损的敏感度92.9%，特异度88.2%，曲线下面积0.87；以RVGAS绝对值小于26.8%判断RV受损的敏感性94.8%，特异度86.6%，曲线下面积0.86（图 6）。
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表 8 31例乳腺癌术后蒽环类药物化疗结束时核素显像发现右室心肌异常与正常患者的3D-STI及血生化比较 Table 8 Comparison of 3D-STI and blood biochemistry between patients with normal and abnormal right ventricular myocardium confirmed by radionuclide imaging at the end of anthracycline chemotherapy |
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图 6 ROC曲线分析 Figure 6 ROC curve analysis of the sensitivity and specificity of RVGLS and RVGAS for evaluating damaged right ventricular myocardium confirmed by radionuclide imaging. |
本研究结果显示与化疗前相比，患者在接受化疗过程中LV-V、LV-EF以及FAC、TAPSE和S'均无显著性变化，这不仅说明左、右室整体收缩功能尚无明显改变，同时也可能在预示这些常规超声参数尚未能敏感、准确地反映这种情况下右室心肌力学的亚临床改变，也正是如此，寻求早期、正确评价右室心肌功能的新途径很有必要。
本研究中患者化疗第2个周期结束时RVGLS开始明显降低，第四周期结束时RVGAS出现显著减低（P < 0.05），并且此后均随着药物剂量依赖进一步减低。相关分析显示RVGLS、RVGAS与反映右室整体收缩功能的指标（FAC、TAPSE、S'）存在有意义相关性，这与张盼盼[13]等报道是一致的，也与徐怡[9]等对尿毒症患者右室功能的报导相似。一方面表明吡柔比星对右心室心肌损害出现较早，另一方面也说明RVGLS、RVGAS能够敏感地发现蒽环类药物所导致的右室心肌力学改变，尽管此时患者的右室整体功能好像是“正常”的。
右室心肌由浅、中、深三层构成，纵行方向浅层和深层肌呈螺旋状走行，且分别起止于心纤维支架，故心脏收缩运动向着心室流出道方向，浅层、深层肌收缩，心室向心底运动且心腔变短，与室间隔协同使得右室流道的血液入肺动脉内，中层肌由环形肌构成，其收缩可使心腔变窄，右室纵向心肌在其射血功能上起主要作用[14-15]。基础的研究已经证实，心内膜下纵向心肌纤维更容易受到诸如缺血等多种因素的影响，分析可能由于蒽环类药物首先接触心内膜下心肌，且受到的血流冲击相对较大，心内膜面微血管药物浓度偏高，而心内膜下心肌又是以纵行方向为主，所以其纵行形变能力受损出现早，并且此后随剂量累积进一步加重[16-17]。可能由于右室壁偏薄，且中层环形肌尚未明显受累，故患者接受化疗过程中右室RVGRS、RVGCS无明显变化，这与张盼盼[13]等的报告有所不同，而与徐怡[9]、胡路路[10]等的报告相一致。RVGAS则是心肌纵向与环形运动的综合评估[18]，所以更能敏感、准确地反映心肌受损状况。
资料显示：陈晓峰[19]、Forfia [20]等报道将TAPSE界定在18 mm作为反映患者与疾病预后具有强相关性的界值，血超敏肌钙蛋白（I hs-cTnI）有利于及时发现亚临床的蒽环类抗生素引起的心肌损伤[21]，也有文献报道[22]，当患者血清hs-cTnI > 0.1 ng/mL时，心脏毒性发生率明显升高，所以本研究中我们对化疗结束时TAPSE < 18 mm与≥18 mm的患者、血hs-cTnI > 0.1 ng/mL患者与血hs-cTnI ≤0.1 ng/mL的患者的观察指标进行对比研究，结果发现，尽管反映左、右室收缩整体功能的指标均无显著性差异，但前者RVGLS、RVGAS明显减小（P < 0.05）。事实上，临床常将LVEF下降10%或者 < 45%作为患者接受化疗时心脏毒性事件发生的重要指标[23-24]，Zomoff [25]等则研究证明心肌梗死患者RVFAC每下降5%，心血管疾病患者病死率增加16%。本文中，我们将化疗结束时RV-FAC下降≤5%与RV-FAC下降 > 5%患者组的观察参数进行对比分析，结果发现：尽管大多数检测参数间无统计学差异，但后一组RVGLS、RVGAS显著减小（P < 0.05）且ROC曲线证明应用其进行判断的准确性较为理想。另外，核素显像显示右室心肌异常患者的RVGLS、RVGAS较右室心肌无异常患者明显减小，而血浆超敏肌钙蛋白I水平明显增高，且RVGLS、RVGAS下降水平可以较正确地反映右室心肌的异常受损，这不仅进一步佐证了部分患者源于化疗药物的右室心肌损害发生，而且也证明，RVGLS、RVGAS可以较好地反映患者接受化疗过程中右室心肌力学特性改变，应用3D-STI可以为评判接受蒽环类药物治疗患者的亚临床右室心肌受损提供早期、可靠的新方法。
本研究旨在重点观察化疗后右室心肌力学特性变化，对左室只是分析了其容积及射血分数的变化，而没有深入研究左室心肌力学特点改变，故有待进一步探讨，包括了解左、右室心肌力学改变之间可能存在的关联等；研究只观察了乳腺癌术后化疗的患者，未涉及其他肿瘤；样本量相对偏小，且以青年患者为主，观察周期也相对偏短，故需要进一步多中心、大样本综合观察研究。
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