2018, Vol. 38
转化生长因子-β(TGF-β)是调节细胞生长和分化的细胞因子，在疾病中扮演重要角色。TGF-β基因有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3等3个亚型[1]。TGF-β-509C/T位点是TGF-β基因启动子常见的多态性位点，并与免疫性疾病相关[2]。TGFβ1在肾脏的表达最多，并与IgA肾病的转归密切相关[3-4]。
IgA肾病(IgAN)是原发性肾小球肾炎(PN)病理诊断的一种类型[5]，在我国发病率占PN的26%~34%，有遗传倾向[6]。其发病机制尚未明确，且临床表现不一、病理类型和预后差别大，缺少大样本长期随访，临床治疗方法不统一[7]，治疗方案尚存在较大争议[8]。患者多伴有高血压、高胆固醇或高血糖，亦属中医的“血瘀”范畴[9]。其遗传特异性与中西医结合治疗研究是当今热点[10]。
对不同民族人群TGF-β1-509C/T多态性与IgA肾病关联性研究发现，TGF-β1各基因型在病理、进展、预后方面差异有统计学意义。日本人TGFβ1-509C/T基因多态性与IgA肾病病理系膜增殖严重程度密切相关，在伴较重的系膜细胞增生的IgA肾病人中CC型分布频率显著增加[11]；韩国人IgA肾病患者和正常人群在基因型频率方面存在显著差异，TT型存活率明显低于CC、CT型[12]。中国汉族人群中，TGF-β1基因509C/T基因CC型与肾小球硬化、尿蛋白转归显著相关[13]，但中西医结合治疗对壮族IgA肾病TGF-β1- 509C/T不同基因型的治疗效果尚未见报道。
广西桂西地区人口血统单一，我院住院病人主要来自桂西地区壮族的患者，而TGF-β1-509C/T基因多态性在桂西地区壮族IgA肾病的遗传学意义亦少有报道。因此，本研究采用核心家系的方法，探讨桂西壮族居民IgAN患者TGF-β基因型分布特征及其与铁皮石斛处方干预效果的关联性。
1 资料和方法 1.1 主要仪器与试剂日立HITACHI 7600-020 ISE全自动生化仪(HITACHI)，美国Bio-Rad PTC-200 PCR仪(Bio-Rad Laboratories)，3730XL测序分析仪和POP-7™高分子聚合物(Applied Biosystems™)，Gel Doc XR+ BIO-RAD全自动凝胶成像系统(Bio-Rad Laboratories)，超微量分光光度计NanoVue(GE Healthcare)，DYCP-34A琼脂糖水平电泳仪(北京六一生物科技)。ABI 3100全自动序列分析仪(ABI)。主要试剂：QIAamp DNA Blood Maxi血液基因组DNA提取试剂盒(QIAGEN)，Pre mix ExTaq™ Version 2.0(Loading dye mix)Tris-硼酸盐-EDTA powder (TAKARA)。
1.2 血液标本采集与处置抗凝剂用柠檬酸抗凝液(柠檬酸0.48 g，柠檬酸钠1.32 g，右旋葡萄糖1.47 g加H2O至100 mL)。采集受检者外周静脉血3 mL，置于存有0.5 mL柠檬酸抗凝液的冻存管中，置于0 ℃保存2~3 d后转-70 ℃贮存。基因组DNA提取：用EDTA抗凝管采集受检者外周静脉血3 mL，置于20 ℃室温2 h，严格按照QIAamp DNA Blood Maxi试剂盒说明书操作。
1.3 基因扩增与鉴定基因型鉴定采用PCR-RFLP法:参见文献[10]。引物由大连宝生物工程有限公司合成。TGFP1-509 C/T的SNP上游引物序列为5'-GCTAAGGCATGGCACC GCTT-3'，下游引物序列5'-GAAGGAGGGTCTGTCA ACATGGG-3'。反应条件为：94 ℃预变性3 min，94 ℃变性30 s，62 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，30个循环，随后72 ℃延伸10 min。测序采用sanger法，结果出现双峰, 则该位点为杂合子型, 出现单峰为纯合子型。使用chromatogram file软件分析测序结果，对基因型及等位基因频率进行统计。
1.4 研究对象分组和治疗 1.4.1 入选标准2012年1月~2015年5月在本院接受诊疗服务的壮族患者，且有年龄相仿的无肾病史兄弟姐妹，经本院伦理委员会同意，符合本院人体实验伦理相关规定，入选者经告知并签署知情同意书。按《IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》[14]纳入：有手足踝浮肿、眼睛周围肿胀等浮肿现象；轻度或中度蛋白尿，24 h尿蛋白定量(24 hUpr)≥500 mg，< 3000 mg；发作性肉眼血尿；出现不可解释的贫血、高血压和身体不适等症状。病理资料：入选病例每张组织切片肾小球数均在10个以上，均行HE、PAS、MASSON染色，光镜下观察肾小球、肾间质和肾小管病变性质和程度；冰冻切片免疫荧光观察肾组织中的IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q，肾小球系膜区存在以IgA为主的免疫球蛋白沉积为阳性。根据酶标或荧光强度分为5级，分别为－、±、+、++、+++；组织学观察指标参照IgA肾病Haas分类肾小球小管和间质改变，具体如下：
Ⅰ(轻微病变)肾小球仅有轻度系膜细胞增加，无节段硬化，无新月体无病变；Ⅱ(FSGS样病变)肾小球呈现类似特发性FSGS样改变，伴肾小球系膜细胞轻度增加，无新月体无病变；Ⅲ(局灶增殖性肾小球肾炎)50%左右的肾小球细胞增生，细胞增生最初可仅限于系膜区，或可由于毛细血管内细胞增生致肾小球毛细血管袢阻塞。可见新月体。绝大多数Ⅲ型病变示肾小球节段细胞增生(有的患者可无此病变)无病变；Ⅳ(弥漫增殖性肾小球肾炎) > 50%的肾小球细胞增殖，像Ⅲ型病变一样细胞增生可是节段或球性的，可见新月体无病变；Ⅴ (晚期慢性肾小球肾炎)40%以上肾小球球性硬化可表现为上述各种肾小球病变皮质小管> 40%的小管萎缩或小管数减少(PAS)。
西药选择符合IgA肾病者的条件：选择以肾小球系膜区存在IgA为主的免疫球蛋白沉积为阳性、分级上选择Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级IgA肾病，对IgA肾病分级最轻的Ⅰ级、最重的Ⅴ级进行剔除；持续性蛋白尿≥1 g/d，且GFR>50 mL/(min·1.73 m2)者；在满足西医诊断标准基础上结合中医诊断标准：IgA N临床表现为2周以上持续性早晨眼睑水肿，血尿，蛋白尿。中医分期属于慢性持续期，根据患者的临床特征，可以分为肺脾气虚证，气阴两虚证，肝肾阴虚证，脾肾阳虚证等四种病症；排除过敏性紫癜、病毒相关性肾炎、肝硬化、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、遗传性IgA N、高血压性肾病和糖尿病等。符合上述条件并至少具有1名健康的兄弟姐妹同胞的患者，列入IgA N组。入选患者118例，男72例，女46例，年龄30~51岁(平均年龄41±8岁)。家系对照组为入选患者的兄弟姐妹118例，其中男73例，女45例，年龄31~ 51岁(平均年龄42±9岁)。两组年龄性别差异无统计学意义(P > 0.05)。
1.4.2 分组方法对入选的118例IgA N患者，根据基因检测结果，随机分为观察组和试验组，每组59例。观察组：男36例，女23例，年龄30~53岁(平均年龄42±7岁)，CC型16例，CT型29例和TT型14例；试验组：男36例，女23例，年龄32~51岁(平均年龄41±9岁)，CC型16例，CT型29例和TT型14例。
1.4.3 治疗方法观察组治疗方法：(1)激素治疗, 口服醋酸泼尼松片(国药准字H31020771，上海信谊药厂有限公司)每天0.5 mg/kg。(2)血管紧张素受体拮抗剂治疗，口服缬沙坦(国药准字H20040217，北京诺华制药有限公司)治疗，80 mg /次，1次/d，晨起空腹服用，连续治疗6月。(3)血管紧张素转换酶抑制剂治疗，口服马来酸依那普利片(国药准字H20066383，湖南千金湘江药业股份有限公司)10 mg/片, 1片/d。(4)对症处理，控制体质量、血压、血糖、胆固醇、甘油三酯和血尿酸；调节营养、水容量、情绪、体能消耗处于平衡状态。试验组治疗方法：试验组患者在观察组治疗的基础上给予铁皮石斛处方治疗，方药组成：铁皮石斛，黄芪，当归，野菊花，牛漆，红花，钩藤各10 g。伴有纳少、腹胀，颜面或肢体水肿，易感冒等症者加白术、茯苓各10 g。伴有盗汗、自汗，腰膝酸软等症者加五味子、丹参各10 g。伴有耳鸣、腰痛，头目眩晕等症者者加熟地、山茱萸肉各10 g。伴有神疲乏力，畏寒肢冷，肢体水肿，夜尿增多等症者者加厚朴、草果仁各10 g。伴有血瘀症者加丹参，桃仁各10 g。每剂药方以1000 mL清水浸泡30 min后用文火浓煎至500 mL，1剂/d，分2次服用。
1.5 观察指标总疗程6月，疗效观察指标为：尿蛋白定量(24 hUpr)、血清白蛋白(ALB)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)，于治疗前和治疗3月后各检测1次。
1.6 统计学分析数据资料用SPSS 20.0软件处理。每例患者及其兄弟姐妹构成1个核心家庭。反映基因频率和基因型频率的关系按照Hardy-Weinberg平衡定律，P > 0.05为群体处于Hardy-Weinberg平衡状态。计量资料平均数±标准差表示，多组间比较用方差检验，治疗前后比较用Q检验，计数资料较采用χ2检验，双侧P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 TGF-β1启动子-509C/T位点基因型的分布频率的比较桂西壮族IgA N患者核心家系人群TGF-β1启动子-509C/T位点基因CC型占28.0%，CT型占46.6%，TT型占28.0%。TGF-β1启动子-509C/T位点等位基因频率经χ2检验结果χ2=0.004，P=0.948，符合HardyWeinberg遗传平衡，提示研究样本具有代表性。桂西壮族IgA N患者TGF-β1启动子-509C/T位点基因CC型占27.1%，CT型占49.2%，TT型占23.7%。IgA N组与家系对照组两组TGF-β1启动子-509C/T位点基因型别分布经χ2检验结果差异无统计学意义(χ2=0.164，P= 0.921)，提示TGF-β1启动子-509C/T位点基因多态性与桂西壮族IgA N的遗传易感性关联性不大(表 1)。
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表 1 IgA N组与家系对照组TGF-509C/T基因型、等位基因频率 Table 1 Frequency of TGF-509C/T genotypes and alleles in IgA N group and family control group (n=118, %) |
(1) 治疗前组别型别比较。治疗前试验组CC型，CT型和TT型24 hUpr、ALB、Scr、BUN水平与观察组基因型别比较差异无统计学意义(P > 0.05)，提示两组患者不同基因型24 hUpr、ALB、Scr、BUN观察指标基数平衡。
(2) 组内不同基因型治疗前后比较。观察组，CC比CT：治疗后CC组24 hUpr水平低于CT组(P < 0.01)；CT比TT：CT组24 hUpr水平低于TT组(P < 0.01)。试验组，CC比CT：治疗后CC组24 hUpr、Scr和BUN水平低于CT组(P < 0.01)；CT比TT：CT组24 hUpr和BUN水平低于TT组(P < 0.01), ALB水平高于TT组(P < 0.05)。
(3) 观察组治疗前后比较。CC型：治疗后24 hUpr水平低于治疗前水平(P < 0.01)，ALB水平高于治疗前水平(P < 0.01)，Scr和BUN水平也低于治疗前水平，但其差异无统计学意义(P > 0.05)。Scr、BUN水平略有降低，但其差异无统计学意义(P > 0.05)。CT型：治疗后24 hUpr水平低于治疗前水平(P < 0.01)，ALB水平高于治疗前水平(P < 0.01)，Scr、BUN水平略有降低，但其差异无统计学意义(P > 0.05)。TT型：治疗后24 hUpr和BUN水平低于治疗前水平(P < 0.01或P < 0.05)，ALB水平高于治疗前水平(P < 0.01)，Scr水平略有降低，但其差异无统计学意义(P > 0.05)。
(4) 试验组治疗前后比较。CC型：治疗后24 hUpr、Scr和BUN水平低于治疗前水平(P < 0.01)，ALB水平高于治疗前水平(P < 0.01)。CT型：治疗后24 hUpr、Scr和BUN水平低于治疗前水平(P < 0.01或P < 0.05)，ALB水平高于治疗前水平(P < 0.01)。TT型：治疗后24 hUpr和BUN水平低于治疗前水平(P < 0.01), ALB水平高于治疗前水平(P < 0.01)。Scr水平略有降低，但其差异无统计学意义(P > 0.05)。
(5) 治疗后试验组与观察组比。CC型：治疗后试验组24 hUpr、Scr、BUN水平降低的幅度较观察组高(P < 0.01或P < 0.05)。ALB水平升高的幅度较观察组高，但其差异无统计学意义(P > 0.05)。CT型：24 hUpr和BUN水平降低的幅度较观察组高(P < 0.01)。Scr水平降低的幅度较观察组高，ALB水平降低的幅度较观察组高，但其差异无统计学意义(P > 0.05)。TT型：24 hUpr、BUN水平降低的幅度较观察组高(P < 0.01或P < 0.05)。ALB水平升高的幅度较观察组高(P < 0.01)。Scr水平降低的幅度较观察组高，但其差异无统计学意义(表 2，P > 0.05)。
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表 2 铁皮石斛对IgA N组TGF-509C/T位点不同基因型干预效果 Table 2 Effects of dendrobium in IgA N patients with different TGF-509C/T genotypes |
核心家系方法被广泛用于基础和临床研究[15]。原发性IgA N是肾内科比较常见的原发性肾小球进展性疾病，是目前能够早期捕获到慢性肾脏病和终末期肾病的主要原发病灶之一[16]。个体的遗传易感性及其药物作用的敏感性研究已成为IgA N的热点[17]。TGF-β属于多功能蛋白质[18]，TGF-β有TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3三个亚型[19]。主要调节细胞增殖、生长、分化和运动；参与免疫调节、组织重塑、细胞凋亡和肿瘤形成等，故以免疫调节障碍为主要临床表现的IgA N与TGF-β关联性的研究自然成为一个不能轻易忽略的焦点[20]。人类编码TGF-β1基因位于19q13.2，有7个外显子[21]。已经发现TGF-β1基因的突变位点超过10个，目前认为与疾病有密切联系的突变位点至少有7个，TGF-β1-509C/T是其中之一[22]。TGF-β1基因单核苷酸多态性与糖尿病、免疫性疾病和肿瘤性疾病等疾病的发生发病密切相关已经成为共识[23]。TGF-β1-509C/T位点在不同人群中的分布均有其特性，不同地域、不同人种其位点频率不尽相同[24]，TGF-β1各基因型在病理、进展、预后方面差异有统计学意义[11-13]。
较早研究表明TGF-β1-509C/T位点TT为IgA N易感基因型，携带此基因型的IgA N患者生存率下降，迄今被许多较大样本的研究所否认，普遍认为位点型别与IgA N易感性没有太大的关联性[25-29]。也有研究认为TGF-β1-509C/T位点型别与IgA N的临床进展关系密切，可能与较重的蛋白尿、肾损害、肾小球硬化、激素疗效相关，尚缺少大样本多中心的研究资料[30-32]。
本研究显示，TGF-β1启动子-509C/T位点基因变异不仅与IgA N易感性不相关，与患者的临床进展差异不大，这和此前非家系的研究表明TGF-β启动子-509C/ T位点多态性与IgA N易感性没有关联性是一致的。而从激素治疗、血管紧张素受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂等经典的治疗及其联合中药治疗的临床观察中，发现24hUpr、ALB、Scr、BUN等疗效观察指标的转归存在着相关性。与治疗前比较，试验组临床总体观察指标好转的指标数较观察组多。治疗后试验组临床总体观察指标好转的幅度也较观察组高。提示不同型别的TGF-β1-509基因位点对临床治疗的反应有明确的差异，同时表明联合中医治疗可有效提高IgA N的临床疗效，临床应用价值比较高。核心家系配对研究表明，桂西壮族居民TGF-β启动子-509C/T位点多态性与IgA N患者患病没有关联性，临床对照研究表明，西医联合铁皮石斛处方治疗可有效提高IgA N的临床疗效。
石斛具有健脾益气、补虚强身的效果，本研究表明对原发性肾小球肾炎的IgAN的疗效起到一定作用。携带TGF-β启动子-509基因位点CC型的患者，不仅对西医治疗比较敏感，对铁皮石斛处方联合干预效果更加敏感。本结论可为临床中西医结合治疗IgA N方案提供依据。
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DOI: 10.1016/j.ekir.2017.11.015. |