目前口服避孕药（OCP）是无妊娠计划的多囊卵巢综合征（PCOS）患者常用的治疗方式之一，但其治疗风险尚缺乏有效的评估手段。PCOS在代谢及心血管疾病等方面对机体的影响已逐步受到重视^[1]。既往的研究发现去氧孕烯炔雌醇对糖脂代谢可能存在损害作用^[2]。另有研究者报道OCP对葡萄糖耐量的影响大部分与孕激素成分有关，而对高密度脂蛋白及甘油三酯的作用主要取决于雌激素成分^[3]，雌激素在OCP的代谢又受到不同类型的孕激素调节^[4]。含醋酸环丙孕酮及去氧孕烯的OCP因其较高的抗雄激素活性或较小的不良反应而常用于PCOS的治疗，但其对PCOS患者的代谢影响尚存争议^[5-9]。

现国内外缺乏炔雌醇环丙孕酮片（每片含醋酸环丙孕酮2 mg，炔雌醇35 μg）及去氧孕烯炔雌醇片（每片含去氧孕烯150 μg，炔雌醇30 μg）治疗PCOS的长期随机对照试验，关于二者治疗PCOS的代谢方面的研究也存在诸如样本量较小（n≤60）、无法详细提供随机方法、用药对糖脂代谢的检测指标不够全面、研究时间不明或较短（3月）等问题^[10-11]。故我们针对现有试验设计的缺陷进行了改善：加大样本量（n=712例），采用非盲随机对照，延长观察时间（6月），监测用药期间糖脂代谢的主要指标等措施，拟对炔雌醇环丙孕酮片与去氧孕烯炔雌醇片治疗PCOS的长期疗效及代谢安全性进行评估。

（1）符合PCOS 2003鹿特丹诊断标准^[12]；（2）肝肾功正常；（3）近3月无服用性激素治疗史；（4）无服用性激素和二甲双胍的禁忌证；（5）自愿参加该试验，并签署知情同意书。

（1）合并库欣综合征、内分泌肿瘤等能引起雄激素水平增高的疾病；（2）合并糖尿病、高血脂等内分泌疾病；（3）近3月使用影响激素水平或是糖脂代谢类药物；（4）对治疗药物过敏；（5）心、肝、肾功能异常。

采用非盲随机对照试验。

符合纳入排除对象，并自愿参加该试验的患者共712例，由专业培训人员依照电脑生成的随机序列将患者分为A组355例和B组357例。

于月经或撤退性出血的第5天开始口服炔雌醇环丙孕酮片（A组）或去氧孕烯炔雌醇片（B组），1片/d，连续服用21 d停药，待月经来潮后第5天开始下1周期服药。所有胰岛素抵抗患者同时加用二甲双胍每次500 mg，2次/d，饭中服用。该研究经四川大学华西第二医院医学伦理委员会批准执行（文件号：医学研究2010年021号）。干预时间6月。

月经情况：经治疗后是否建立规律的月经周期；痤疮的评估：参照Plewig and Kligman Score临床评分，分为无痤疮，轻微痤疮（痤疮≥2 mm，面部或自由躯干 < 10个），轻度痤疮（痤疮10~20个），中度痤疮（痤疮>20个或脓疱 < 20个），重度痤疮（脓疱≥20个），囊性痤疮（炎性病损≥5 mm）；卵巢指标：B超检测双侧卵巢大小（计算卵巢体积：0.5×长径×前后径×横径）及每个切面的卵泡数量。性激素指标：血清总睾酮（TT）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）；代谢指标：体质指数（BMI）、腰臀比（WHR）、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、空腹血糖（FPG）、血清总胆固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。采用稳态模型（HOMA）评价胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）。若HOMA-IR≥2.69则判定为胰岛素抵抗。为综合评估服药以后血脂变化对心血管系统带来的风险，引入血浆促动脉硬化指数（AIP），即Log（TG/HDL）的值^[13]进行评估，而AIP的值与发生心脑血管疾病的风险呈正相关。

以上指标均于入组前、治疗3月时、治疗6月时收集。其中痤疮评分、卵巢超声资料、血清性激素的收集在月经周期第3~5天完成。

使用Epidata3.1建立数据库。采用SPSS 20.0软件进行统计分析。非正态分布的资料进行正态转化，正态分布的计量资料以均数±标准差表示。组间比较应用重复测量的方差分析。缺失值处理：对两组的缺失值比例进行卡方检验，选取主要指标进行缺失值结转，并做敏感性分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

试验开始时共712名PCOS患者，其中A组355例，B组357例，经过半年随访，共206例患者完成试验，其中A组107例，患者年龄23.48±4.61岁，其中伴胰岛素抵抗者80例；B组99例，患者年龄23.59±4.63岁，其中伴胰岛素抵抗者75例。卡方检验分析两组中胰岛素抵抗病例所占比例并无显著差异。A、B组在半年随访中失访患者分别为248例及258例，失访率分别为69.86%及72.27%。卡方检验分析两组失访率的差别无统计学意义（P >0.05）。对失访患者的组成特点进行分析显示：治疗效果不佳或已获得满意疗效、国人对口服避孕药的抵触、医院挂号难、医疗费用较高、无生育要求以及交通不便等是造成失访的主要原因。

在试验期间，所有服用炔雌醇环丙孕酮片与去氧孕烯炔雌醇片的受试者在首次随访时已建立规律的月经周期。

（1）血清总睾酮的变化：两组患者在治疗后血清总睾酮均下降（P < 0.05），治疗3月下降较显著，A组降至原来的81.7%，B组降至80.9%，治疗3月与治疗6月之间差异无统计学意义（P >0.05）。（2）痤疮评分（Acne score）：两组患者在治疗3月、治疗6月均有好转，与治疗前的比较差异有统计学意义（P < 0.05）。（3）LH/FSH：两组患者在治疗后LH/FSH均下降（P < 0.05），A组LH/ FSH呈持续下降趋势，治疗6月降至原来的46.32%；B组治疗3月后先迅速下降至治疗前46.04%，治疗6月降为治疗前的50.49%，治疗3月与治疗6月之间差异无统计学意义（P >0.05）。上述指标在组间同一时间点的比较差异无统计学意义（P >0.05，表 1）。

表 1(Table 1)

表 1 治疗前后性激素的变化 Table 1 Hormonal parameters of the subjects before and during treatment (Mean±SD) Parameter Baseline 3 months 6 months TT (ng/mL)  Group A 0.71±0.23 0.58±0.23* 0.56±0.26*  Group B 0.68±0.24 0.55±0.32* 0.54±0.24* Acne score  Group A 3.67±0.44 3.32±0.25* 3.31±0.28*  Group B 3.52±0.44 3.22±0.67* 3.37±0.32* LH/FSH  Group A 2.31±1.34 1.17±1.32* 1.07±0.82*#  Group B 2.02±1.17 0.93±0.81* 1.02±0.87* There was a significant difference before and during treatment, *P < 0.05; The difference was statistically significant between 3 months and 6 months of treatment, #P < 0.05.

表 1 治疗前后性激素的变化 Table 1 Hormonal parameters of the subjects before and during treatment (Mean±SD)

卵巢体积：两组患者卵巢体积均显著下降（P < 0.05），同一时间点上两组间差异无统计学意义（P >0.05）；卵泡数量：两组患者卵泡数量均显著减少（P < 0.05），同一时间点上两组间差异无统计学意义（P >0.05，表 2）。

表 2(Table 2)

表 2 治疗前后卵巢的变化 Table 2 Comparison of ovarian volume and follicles before and during treatment (Mean±SD) Parameter Baseline 3 months 6 months Ovarian volume (cm3)  Group A 9.50±3.05 7.21±2.45* 7.71±2.95*  Group B 8.14±2.70 6.64±2.67* 6.56±2.86* Number of follicles  Group A 10.20±1.89 9.32±2.07* 9.02±1.75*  Group B 10.36±1.73 9.12±2.20* 9.16±1.82* There was a significant difference before and during treatment, *P < 0.05.

表 2 治疗前后卵巢的变化 Table 2 Comparison of ovarian volume and follicles before and during treatment (Mean±SD)

因伴有胰岛素抵抗的患者同时服用了二甲双胍，根据患者入组时是否存在胰岛素抵抗进行分层分析。（1）两组中伴胰岛素抵抗（IR）而联合应用了二甲双胍的患者，BMI、WHR出现明显下降（P < 0.05）；而非胰岛素抵抗（Non-IR）的患者，则呈现相反的趋势改变（P < 0.05）。（2）两组中伴胰岛素抵抗而联合应用了二甲双胍的患者，HOMA-IR呈下降趋势，但并无统计学意义；A组非胰岛素抵抗的患者，治疗后HOMA-IR出现上升，治疗3月及6月与治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05），B组非胰岛素抵抗的患者，治疗后HOMA-IR呈现上升趋势，但只有治疗6个月与治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05）。上述指标在同一时间点上比较差异均无统计学意义（P >0.05，表 3）。

表 3(Table 3)

表 3 治疗前后胰岛素抵抗及非胰岛素抵抗患者BMI、WHR及HOMA-IR的变化 Table 3 BMI, WHR and HOMA-IR in patients with IR and Non-IR before and during treatment (Mean±SD) Parameter Baseline 3 months 6 months BMI (kg/m2)  IR    Group A 22.91±4.24 22.31±3.91* 22.37±3.62*    Group B 23.14±3.27 22.77±2.97* 22.58±2.80* Non-IR    Group A 20.48±1.53 20.75±1.36* 20.80±1.40*    Group B 20.46±1.03 20.77±1.20* 20.85±1.04* WHR  IR    Group A 0.84±0.09 0.82±0.07* 0.82±0.08*    Group B 0.83±0.06 0.82±0.05* 0.82±0.05* Non-IR    Group A 0.79±0.04 0.80±0.04 0.81±0.05    Group B 0.78±0.04 0.80±0.03* 0.81±0.03* HOMA-IR  IR    Group A 4.05±3.06 3.88±2.30 3.75±2.27    Group B 3.86±3.01 3.67±2.49 3.38±1.67 Non-IR    Group A 1.88±0.96 2.25±0.80* 2.27±1.01*    Group B 1.71±0.49 2.16±1.34 2.29±0.72* There was a significant difference before and during treatment, *P < 0.05.

表 3 治疗前后胰岛素抵抗及非胰岛素抵抗患者BMI、WHR及HOMA-IR的变化 Table 3 BMI, WHR and HOMA-IR in patients with IR and Non-IR before and during treatment (Mean±SD)

两组患者治疗后TCh、TG、LDL、HDL均出现显著上升（P < 0.05），且A组的以上各指标均较B组涨幅更多，但仅在HDL值上两组间差异有统计学意义（P < 0.05）。引入AIP（Log（TG/ HDL）评价血脂变化带来的心血管风险，可以看出：两组患者AIP均上升。虽然A组发挥心血管保护作用的HDL水平更高，但以AIP来衡量，两组间心血管疾患的风险差异无统计学意义。两组在治疗6月时FPG较治疗前显著下降（P < 0.05），且B组较A组下降更明显（P < 0.05，表 4）。

表 4(Table 4)

表 4 两组治疗前后血脂水平的变化 Table 4 Effect of the therapies on metabolic parameters (Mean± SD) Parameter Baseline 3 months 6 months FPG (mmol/L)  Group A 5.43±0.54 5.34±0.50 5.28±0.43*  Group B 5.34±0.46 5.22±0.47 5.10±0.44* TCh (mmol/L)  Group A 4.21±0.96 4.94±0.79* 4.78±1.29*  Group B 4.53±0.96 4.92±1.10* 4.84±0.93* TG (mmol/L)  Group A 1.24±0.88 1.71±1.59* 1.68±1.02*  Group B 1.29±0.71 1.47±0.64* 1.67±0.82* HDL (mmol/L)  Group A 1.57±0.34 1.81±0.45* 1.84±0.48*  Group B 1.48±0.29 1.65±0.37* 1.64±0.38* LDL (mmol/L)  Group A 2.46±0.70 2.70±0.67* 2.69±0.85  Group B 2.71±1.00 2.90±1.06* 2.80±0.86 AIP  Group A -0.15±0.28 -0.07±0.27* -0.08±0.26*  Group B -0.12±0.27 -0.08±0.22 -0.04±0.24*# There was a significant difference before and during treatment, *P < 0.05; The difference was statistically significant between 3 months and 6 moths of treatment, #P < 0.05.

表 4 两组治疗前后血脂水平的变化 Table 4 Effect of the therapies on metabolic parameters (Mean± SD)

选取睾酮、HDL作为主要分析指标，末次随访的数据以3月时的数据替代，然后进行组间比较。3月随访A组168例，B组154例，卡方检验两组失访率差异无统计学意义（P >0.05）。组间比较结果与前述相符（表 5）。

表 5(Table 5)

表 5 两组治疗前后睾酮及HDL的变化 Table 5 Comparison of TT and HDL before and during treatment (Mean±SD) Parameter Baseline 3 months 6 months TT (ng/mL)  Group A 0.68±0.21 0.57±0.19* 0.58±0.20*  Group B 0.67±0.24 0.58±0.25* 0.56±0.21* HDL (mmol/L)  Group A 1.52±0.34 1.71±0.43* 1.75±0.43*  Group B 1.47±0.34 1.62±0.39* 1.63±0.42* There was a significant difference before and during treatment, *P < 0.05.

表 5 两组治疗前后睾酮及HDL的变化 Table 5 Comparison of TT and HDL before and during treatment (Mean±SD)

本研究发现炔雌醇环丙孕酮片与去氧孕烯炔雌醇片治疗PCOS的疗效相当：在治疗3月时均已建立规律的月经周期，血清总睾酮水平降低，痤疮有所改善，卵泡数量及卵巢体积减少。代谢指标的变化：TG、TC、LDL、HDL上升；根据AIP评估心血管疾病风险：两组都呈增高趋势，随着治疗时间的延长，去氧孕烯炔雌醇片组较前有显著差异。另外，在治疗6月时两组的FPG水平较治疗前显著降低，且去氧孕烯炔雌醇片较炔雌醇环丙孕酮片组降低更明显。而且，根据有无胰岛素抵抗进行分层分析的结果显示：有胰岛素抵抗并应用二甲双胍的患者，其BMI、WHR在治疗3月时即出现有统计学意义的下降，随着治疗时间的延长，并未出现进一步的显著变化及组间差异；HOMA-IR虽呈下降趋势，但并无统计学意义。非胰岛素抵抗患者经炔雌醇环丙孕酮片治疗3月后即已出现HOMA-IR的显著上升，而去氧孕烯炔雌醇片组则是治疗6月后才呈现出相同趋势的变化。

炔雌醇环丙孕酮片降低血清睾酮的作用较去氧孕烯炔雌醇片更明显，这可能与炔雌醇环丙孕酮片所含孕激素成分为环丙孕酮，能竞争性结合5α还原酶及雄激素受体而发挥更强的抗雄激素效应有关；另外，去氧孕烯具有内在的雄激素活性而阻断炔雌醇介导的性激素结合球蛋白（SHBG）增加，相对地减弱了降低游离睾酮水平的效应^[14-15]。大多数研究以OCP治疗6月后开始评估PCOS患者高雄激素性皮肤症状（多毛、痤疮等）的改善情况^[16-17]，我们在扩大样本量及联合用药的基础上，便观察到经两种避孕药治疗3月已能降低血清睾酮水平并改善了痤疮状况，这可能与二甲双胍缓解胰岛素抵抗及高胰岛素血症与雄激素水平之间的恶性循环有关^[18-20]。尽管我们对血清总睾酮水平的变化幅度进行了描述，但在统计学意义上并未观察到两者之间的显著差异，这与其他研究的结果一致^[21-22]，随着观察时间延长至12月，即出现环丙孕酮的抗雄作用强于去氧孕烯的显著差异^[8]。

炔雌醇环丙孕酮片的脂代谢指标涨幅均高于去氧孕烯炔雌醇片，主要原因是受其孕激素种类及雌激素含量的相互影响^[23]。雌、孕激素在脂代谢中有重要作用，可影响脂肪代谢及囤积。HDL往往随着OCP的雄激素活性降低而逐渐升高，其逆向地将血清内的胆固醇转移入肝脏，或许与TC的升高也具有相关性。另外，二甲双胍可通过降低肠内及肝细胞中的脂质摄取及合成，而改善血脂状况。与仅以口服避孕药治疗PCOS的研究相比，能更早地观察到联合药物治疗对代谢的影响。Gode等^[24]曾评估PCOS患者服用炔雌醇环丙孕酮片半年后TG、TC、HDL、LDL的上升情况，认为口服避孕药可能并不会降低PCOS患者发生心血管疾病的风险，反而能够使情况更为恶化。我们引入AIP评估心血管疾病风险时，发现两组AIP都上升，说明无论服用炔雌醇环丙孕酮片或去氧孕烯炔雌醇片，均在一定程度上增加罹患动脉粥样硬化等心血管疾患的风险。此外，两种口服避孕药联合二甲双胍的治疗明显降低伴胰岛素抵抗的PCOS患者的BMI和WHR，这与大部分研究结果一致^[25-26]；而未服用二甲双胍的非胰岛素抵抗患者的BMI、WHR、HOMA-IR则呈上升趋势，该现象与HOMA-IR和BMI及WHR的正相关关系紧密相连^[27-28]，炔雌醇环丙孕酮片或去氧孕烯炔雌醇片均可降低葡萄糖耐量并增加胰岛素水平，且前者对糖代谢的损害作用强于后者^[29]。单独使用口服避孕药与二甲双胍后的组间空腹血糖差异无统计学意义^[30]，联合应用后的去氧孕烯炔雌醇片组空腹血糖较炔雌醇环丙孕酮片组显著降低，从中可以推断二甲双胍可改善口服避孕药引起的胰岛素敏感性下降。Nader等^[23]关于口服避孕药对PCOS患者的糖代谢影响的研究认为：雌激素、雄激素对糖代谢的损害呈剂量依赖关系，而孕激素通过改变胰岛素的半衰期、延迟雌激素的代谢而间接地影响糖代谢，这主要取决于雌孕激素的相互影响和个体差异。

Amiri等^[10]根据治疗PCOS的口服避孕药的孕激素成分及使用持续时间对代谢影响所做的meta分析结论：含环丙孕酮的药物在使用6月后出现HDL的升高，12月后伴有TG水平增加；而含去氧孕烯的药物则在治疗3月后即出现HDL的升高，治疗6月后TG水平增加；两者LDL的升高均发生在治疗12月后；但并未观察到BMI、FPG、HOMA-IR的变化。因其纳入的各研究的样本量小（n≤60），各研究间的异质性明显及缺乏联合药物治疗的分层分析及种族对药物敏感性的影响数据等，故与我们的研究在结果、结论上可能存在一定的差异。

综上所述，炔雌醇环丙孕酮片和去氧孕烯炔雌醇片都能有效地改善PCOS患者的月经稀发、痤疮、高雄激素以及卵巢多囊样改变的情况；PCOS患者单用炔雌醇环丙孕酮片和去氧孕烯炔雌醇片可一定程度地降低胰岛素敏感性；两者联合二甲双胍能降低伴胰岛素抵抗的PCOS患者的BMI、WHR，并改善胰岛素代谢；无论是否联合应用二甲双胍，服用炔雌醇环丙孕酮片或去氧孕烯炔雌醇片，仍有可能增加心血管疾病发生的风险。因此临床使用前应根据患者个体差异充分评估并在使用过程中对患者进行定期随访。但本试验中失访病例较多，且缺乏对患者多毛症状的评分、排卵情况、子宫内膜厚度^[31]及SHBG的监测，未来的研究设计若能弥补以上几方面的不足，并延长干预时间，规避失访原因，可能会观察到其他方面的差异。