噬血细胞淋巴组织细胞增生症，即噬血细胞综合征(HPS)，自1952年^[1]首次报道了一对发热、白细胞减少、肝脾肿大、凝血功能异常的姐弟病例，1979年报道了病毒相关性HPS，到1999年鉴别出第一个遗传性HPS基因PRF1，后逐渐了解多种致病因素可导致HPS^[2]。HPS起病急、病情凶险、进展迅速、病死率极高，以持续发热、肝脾肿大、血细胞减少和组织细胞噬血现象为主要临床表现。HPS按照病因可分为原发性HPS(pHPS)及继发性HPS(sHPS)两种类型，原发性HPS存在遗传性的基因缺陷，而继发性HPS则由多种基础疾病引起，最常见的病因包括感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病。

虽然该症状诊断标准非常有效辨别出HPS的特征性临床表现和异常实验室检查，但仍无法完整地涵盖其余特征^[3]。目前大部分的研究集中在儿童患者，关于成人HPS报道少^[4-6]，且缺乏多中心、前瞻性研究，其发病机制、诊断、治疗仍是知之甚少。因病因及临床表现错综复杂，成人HPS常延误诊断、漏诊，病情凶险、病死率极高，临床相对少见。我们对46例成人HPS患者的临床资料进行了回顾性分析，丰富HPS人群特征性数据。

2011年6月~2017年9月于我院确诊HPS且资料完整可供分析的成人(≥18岁)患者共46例。其中男25例(54.35%)，女21例(45.65%)，男:女为1.19:1；年龄18~80岁，中位年龄40岁，男性患者中位年龄为43岁，女性患者中位年龄为35岁，差异无统计学意义(P>0.05)。

筛选出符合标准的HPS患者，对HPS患者的年龄、性别、诊断时间、诊断时年龄、病因、临床表现、实验室指标、治疗及预后进行分析，了解其临床、实验室检查、预后特点。

根据HPS-2004^[3]诊断标准，经分子生物学检查明确存在HPS遗传学缺陷或者以下指标8条中符合5条即可诊断为HPS：发热，持续>7 d，体温>38.5 ℃；脾脏肿大(肋缘下≥3 cm)；血细胞减少(累及外周血两系或三系)，血红蛋白 < 90 g/L，中性粒细胞绝对值< 1.0×10⁹/L，血小板 < 100×10⁹/L；高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L，纤维蛋白原 < 1.5 g/L；骨髓检查/活检或脾、淋巴结、皮肤穿刺/活检发现噬血细胞，无恶性病证据；自然杀伤细胞(NK)活性降低或完全缺少；血清铁蛋白增高(≥500 μg/L)；sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高(≥2400 U/mL)。

采用回顾性分析方法，用SPSS19.0软件进行统计分析，应用方差分析比较病因不明、感染、肿瘤相关HPS 3组间各项指标的差异；用秩和检验比较死亡组和存活组之间各指标的差异，以P < 0.05为差异有统计学意义。

46例成人HPS患者均无家族史，明确诊断肿瘤相关HPS 19例(41.30%)，其中NK/T细胞淋巴瘤8例，侵袭性NK细胞白血病5例，T细胞淋巴瘤4例，弥漫大B细胞淋巴瘤1例，急性白血病1例。感染相关HPS 11例(23.91%)，其中病毒感染9例，细菌感染2例；病毒感染中EBV感染7例，CMV感染1例，HBV感染1例。10例(21.74%)行PET-CT等检查考虑恶性淋巴瘤可能，因病情进展快、要求自动出院等原因未行活检确认。病因不明者6例(13.04%)。而所有病人中经EBV-DNA检测确诊EBV感染的患者共31例，其中15例最终确诊为肿瘤相关性HPS，PET-CT考虑恶性淋巴瘤患者中9例合并有EBV感染，余7例患者为EBV感染相关HPS。

46例患者临床表现多样，除原发病症状外，所有患者具有发热，多为持续性不规则高热，体温高峰在38.5~ 40 ℃，持续时间为1周至数月不等，抗生素治疗效果欠佳。其余依次表现为脾脏肿大(91.3%)、浆膜腔积液(胸腔、腹腔、心包腔积液() 84.8%)、呼吸系统症状(咳嗽、咳痰、气促、胸闷、肺部出现干湿性啰音)(67.4%)、出血(皮肤瘀点瘀斑、鼻衄、便血)(34.8%)、黄疸(21.7%)、中枢神经系统症状(昏迷、嗜睡、淡漠)(13.0%)、肾功能损害(少尿、尿素氮及肌酐升高)(10.9%)。

分析HPS -2004诊断标准中8条指标在46例HPS确诊患者中出现的阳性率，发现所有患者均有发热，诊断符合率达100%。46例确诊患者均有外周血常规指标的变化，但其中3例仅出现外周血单系血细胞的降低，21例患者出现两系血细胞降低，余22例出现三系血细胞减低，总符合率达93.48%。42例患者出现脾脏肿大91.30%。39例患者的骨髓、脾、淋巴结可以发现噬血现象，诊断符合率84.78%。46例患者中4例未检测铁蛋白，余42例血清铁蛋白均>500 μg/L，诊断符合率100%，其中9例(≥500 μg/L且 < 3000 μg/L)，4例(≥ 3000 μg/L且≤8250 μg/L)，>8250 μg/L的患者有29例。31例患者出现纤维蛋白原 < 1.5 g/L，占67.39%；37例患者检测高甘油三脂血症，其中20例≥3 mmol/L，诊断符合率为54.05%。由于本院未开展NK细胞活性、可溶性IL-2受体测定，仅部分患者外送检查，所得结果符合HPS诊断，未纳入分析。

对包括白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酐(CR)、β2微球蛋白(β2-MG)、乳酸脱氢酶(LDH)、血清钠(Na)等多个生化指标进行统计，发现HPS患者多合并有肝肾功能损害、低钠血症、LDH增高、β2MG升高(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 46例HPS患者血生化指标检查结果 Table 1 Results of blood biochemical examinations of the patients with HPS Item Range Median Abnormal cases Abnormal percentage (%) ALB (g/L) 14.4-42.4 26.4 44 95.7 TBIL (μmol/L) 4.9-537.2 25.9 29 63.0 ALT (U/L) 16.0-496.2 91.0 35 76.1 CR (μmol/L) 16.0-446.0 72.0 35 76.1 β2-MG (mg/L) 2.0-16.6 4.71 37 100 LDH (U/L) 218-5490 1232.1 43 97.7 Na (mmol/L) 121-149 132.0 35 76.1 ALB: Albumin; TBIL: Total bilirubin; ALT: Alanine transaminase; CR: Creatinine; β2-MG: β2-microglobulin; LDH: Lactic dehydrogenase; ALB < 40 g/L、TBIL>20.5 μmol/L、ALT>50 U/L、CR>123 μmol/L、β2-MG>1.8 mg/L、LDH>248 U/L、Na < 137 mmol/L were regarded as abnormality.

表 1 46例HPS患者血生化指标检查结果 Table 1 Results of blood biochemical examinations of the patients with HPS

比较病因不明、感染、肿瘤相关HPS 3组患者初诊时各实验室指标，发现3组HPS患者发病时NEU、HB、PLT、TG、FbgC、TBIL、ALT、LDH的差异均无统计学意义(P>0.05)。Ferr、β2MG组间有统计学意义(P < 0.05)。可见肿瘤相关HPS组的Ferr、β2MG水平明显高于病因不明、感染相关性HPS组(P < 0.05，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 病因不明、感染、肿瘤相关HPS 3组实验室指标比较 Table 2 Comparison of laboratory findings among the patients with HPS related with infections, malignancies, and of unknown etiology (Mean±SD) Groups n NEU (×109/L) n PLT (×109/L) n HB (g/L) n LDH (U/L) n β2MG (mg/L) n FBg（g/L） n TBIL（umol/L） n TG（mmol/L） n Ferr（μg/L） n ALT（U/L） IAHS 11 2.33±2.81 11 38.91±24.65 11 82.00±15.09 10 1799.14±1432.47 6 5.43±2.64 11 1.68±1.53 11 91.95±158.52 8 3.36±1.51 9 6124.71±2840.63 11 166.27±110.40 MAHS 19 1.15±1.03 19 34.84±36.30 19 78.47±16.81 19 1837.54±1372.66 18 6.17±3.35 19 1.14±0.72 19 60.13± 84.11 16 3.31±1.47 19 7303.22±2293.22 19 110.25±77.65 Unknown etiology 6 1.53±1.48 6 26.17±19.84 6 71.67±20.16 6 1105.73± 958.19 5 3.06±0.90 6 2.50±1.50 6 173.92±217.54 5 3.24±1.55 6 3850.60±3407.77 6 177.53±208.61 P 0.911 0.655 0.723 0.389 0.01 0.137 0.642 0.974 0.038 0.481 Fbg: Fibrinogen; TBIL: Total bilirubin; Ferr: Ferritin; NEU: Neutrophile granulocyte; IAHS: Infection correlation HPS; MAHS: Infection correlation HPS.

表 2 病因不明、感染、肿瘤相关HPS 3组实验室指标比较 Table 2 Comparison of laboratory findings among the patients with HPS related with infections, malignancies, and of unknown etiology (Mean±SD)

46例患者中11例感染相关HPS中3例院内死亡，4例失访，2例放弃治疗出院后均在1月内死亡，1例好转出院21月后复发后死亡，1例痊愈。余35非感染相关性例HPS中，8例院内死亡，18例放弃治疗出院后均在2月内死亡，6例失访，3例好转或痊愈。在院内死亡的11例中，死于呼吸循环衰竭4例(36.4%)，心跳骤停2例(18.2%)，多器官功能衰竭2例(18.2%)，出血、脑疝2例(18.2%)，肝衰竭1例(9.1%)。总体生存率为11.1%，而10例确诊淋巴瘤相关HPS中仅存活1例，总体生存率10.0%，存活患者为皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤经环孢素、激素治疗痊愈。生存曲线见图 1、2。

图 1(Figure 1)

图 1 36例随访HPS患者总体生存曲线 Figure 1 Overall survival curve of 36 patients with HPS.

图 2(Figure 2)

图 2 10例淋巴瘤HPS患者总体生存曲线 Figure 2 Overall survival curve of 10 HPS cases with lymphoma.

比较两组的EBV感染、血常规、血生化指标，发现包括WBC、NEU、HB、PLT、Ferr、TBIL、ALT、ALB、β2MG、Na、CR、EBV感染的差异均无统计学意义(P>0.05)。而死亡组的TG[3.46(1.54~11.53)mmol/L]高于存活组[2.18(1.73~2.47)mmol/L]，P < 0.05；死亡组LDH中位数[1439.00(368.00~5490.00)U/L]高于存活组[541.50 (354.00~988.00)U/L]，P < 0.05；而存活组的Fbg中位数[2.43(1.08~2.95)g/L]高于死亡组[0.87(0.15~4.59)g/L]，P < 0.05。

继发性HPS的病因多种多样，在成人sHPS主要诱因为肿瘤^[7]，特别是NK/T细胞淋巴瘤，且NK/T-LAHS的死亡率高^[8]；与本研究的统计一致，本研究成人HPS中确诊NK/T细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤占26.1%，其随访患者仅1例皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤存活，患者1月存活率仅为11.1%。而以EBV感染为主的感染相关性HPS同样是主要诱因，本研究31例(67.4%)合并有EBV感染，最终7例患者确诊为EBV感染相关HPS。成人HPS因病情进展迅速，给及时明确诊断带来难度，存在部分患者在完善诊断之前即出现病情恶化。本研究患者中有10例行PET-CT考虑诊断恶性淋巴瘤，因病情危重、预后极差、家属治疗意愿小，未能获得淋巴瘤病理确诊。根据报道，PET-CT对继发性HPS的病因诊断、预后判断有重要作用^[9-10]，在无法取得活检病理的患者，通过PET-CT有辅助诊断意义。

在HPS-2004诊断标准中，研究发现成人患者中sCD25≥5000 U/mL的诊断敏感度为90%^[11]。HPS患者NK细胞活性低于健康志愿者，而原发性HPS患者NK细胞活性低于继发性HPS患者^[12]。虽可溶性IL-2受体(sCD25)、NK细胞活性的测定敏感性高，可助于早期确诊，但NK细胞活性、sCD25测定目前国内仅有少数单位开展且各实验室条件各异，造成诊断的困难、延迟，所以送往部分商业公司检测亦是选择之一。高铁蛋白可见于多种疾病^[13]，且铁蛋白 < 500 μg/L不论是儿童还是成人中对诊断HPS有很好的排除意义^[14]；而铁蛋白> 500 μg/L在诊断HPS中灵敏度为84%，而≥10 000 μg/L对于HPS诊断灵敏度可达90%^[15]，说明铁蛋白越高诊断符合率越高；本研究铁蛋白>500 μg/L诊断符合率亦高达100%，另78.6%成人患者的铁蛋白>3000 μg。噬血细胞现象不是HPS特有的临床表现，其在是HPS患者的符合率在60%~90%^{[4, 16-17]}，本研究中噬血细胞现象符合率为84.78%；噬血细胞现象见于感染、自身免疫性疾病等多种疾病，部位上可出现在骨髓、肝脾、淋巴结等组织，甚至浆膜腔积液、脑脊液中，但在疾病早期可能为阴性。提示我们对高度怀疑HPS患者，多部位、多次穿刺活检找噬血现象是有必要的。本研究发热在HPS中的符合率高达100%，但如何从发热患者中诊断出HPS，IFN-γ、IL-10、IL-6等细胞因子谱有较好的实用性，也逐渐在临床中运用开展，检测HPS的活动情况^[18-19]。

本研究46例患者存在肝功能异常的达95.7%，以低白蛋白、谷氨酸转氨酶升高为常见，其中1例因肝衰竭、肝性脑病而死亡。另外肾功能损害以及电解质紊乱亦是HPS病程中的并发症，各项指标的明显异常与疾病导致多器官功能损伤有关，提示HPS治疗中加强对症支持治疗、减少多器官功能衰竭是降低死亡率的关键。

国内较大病例数的回顾性分析中，192例成人HPS患者中^[7]总体1、3、6月及1年的生存率分别为67.8%、50.5%、44.0%、35.2%，中位生存时间为4月。本研究46例患者失访及目前存活的14例，余32例患者总体1、3、6月及1年的生存率分别为53.1%、12.5%、3.1%、3.1%，87.5%患者于2月内死亡，中位生存时间为1月，这与病情进展快、治疗效果差、治疗意愿低密切相关。在治疗与预后情况中，32例死亡患者中仅9例行化疗、控制噬血，1月存活率达66.7%；5例患者予激素、抗感染，1月存活率为60.0%；18例仅予抗感染、对症治疗，1月存活率为44.4%；说明化疗、控制噬血对于短期内控制病情有意义，而单纯的抗感染效果差。对死亡组和存活组的患者初诊时各项指标进行分析，发现死亡组的TG、LDH高于存活组，而Fbg水平低于存活组。王旖旎等^[20]发现PLT、Fbg降低是疾病不良预后因素，而黄莉^[21]的研究中提示LDH、病因是影响预后的危险因素。基于该病病例较少、无大规模的流行病学研究，各中心统计结果不尽相同，但仍需多中心大样本的病例来进行预后预测，为HPS的治疗、预后提供可靠参考。

由于继发HPS的病因种类繁多，造成治疗策略选择困难，特别是成人患者尚无治疗指南。HPS-2004方案在成人HPS患者中效果尚存疑，VP-16作为一线治疗有较好的预后^[22]。前瞻性临床研究中以DEP方案成人HPS患者中总体应答率达76.2%，并有较好的耐受性^[23]。除了化疗、免疫抑制剂、移植等是治疗HPS等手段，生物制剂靶向比如阿仑单抗、IFN-γ、TNF-α、卢索替尼也越来越得到重视。由于成人HPS在近年才逐渐得到关注，如何鉴别HPS的潜在病因并根据不同诱因、预后因素制定分成治疗策略至关重要。