早发性卵巢功能不全（POI）病因复杂，异质性强，免疫因素是POI的重要病因之一，但约70%的POI原因不明，即特发性POI^[1]。而自身免疫疾病妊娠后大多病情加重，严重者危及母婴生命^[2]。本文分析一例诊断为特发性POI的患者应用IVF-ET妊娠后并发严重系统性红斑狼疮，病情凶险，经过产科与肾内科、新生儿科等多学科团队的积极诊治，择期在31孕周剖宫产一早产儿，随访发现患者SLE及有关并发症得以控制并临床治愈、子代正常，通过病例分享及文献复习，为POI患者妊娠的临床诊治提供参考。

患者为39岁女性，G1P0A1，因“继发性不孕症、卵巢早衰”于2003年就诊我院要求助孕治疗。月经史：初潮15岁，既往月经周期为30 d，每次行经4~5 d，量中，无血块，无痛经。1998年（34岁）开始出现月经紊乱，后闭经，在外院多次查FSH＞40 U/L，2000年9月抽血查基础性激素示FSH 97.60 U/L，LH 51.10 U/L，E2 23.90 pmol/L，确诊卵巢早衰，无卵巢早衰家族史，无有害物质接触史，无全身放化疗史，无卵巢手术史等，染色体为46XX，甲状腺功能正常，TPOAb阴性。2001年开始间断予雌孕激素替代治疗，可行经。2002年外院行2次赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）均未孕（具体不详）。妇检：外阴、阴道无明显异常，宫颈光滑、偏小，子宫后位、偏小，双附件未扪及。其余辅助检查：1989年行子宫输卵管造影示“双侧输卵管积水，粘连”。2000年查抗心磷脂抗体明显升高（检测值：125 U/mL，参考值：＜10 U/mL），抗精子抗体升高（＞250 U/mL），但患者当时无自觉不适，未行自身免疫相关抗体检查。同年宫腔镜检查提示：子宫腔萎缩；子宫内膜活检病理提示：轻度分泌反应。2003年7月到我院要求行第3次赠卵IVF治疗，孕前查体无异常，2003年9月2日经阴道超声：子宫大小37 mm×32 mm× 33 mm，内膜9.7 mm，三线，右侧卵巢显示不清，左侧卵巢大小21 mm×19 mm，弱回声。其余孕前查体各项指标正常。

供卵者33岁，G3P1，行GnRHa长周期方案促排卵治疗体外授精后获得可用胚胎共8个。受者进行激素替代治疗（HRT）24 d，B超下监测子宫内膜7.7 mm，予孕激素转化后移植3枚第3天（D3）胚胎（8CI、7CI、5CI）。移植后予补佳乐6 mg/日口服+黄体酮100 mg/d肌注进行黄体支持，移植后15 d查血清β-hCG 4456 mU/L，10月28日（孕6⁺⁵周）行超声检查确定宫内单个孕囊，胎心好。

2003年11月28日（孕11周）患者开始出现双眼睑及双下肢浮肿、尿量减少，无皮疹、脱发、光过敏、关节疼痛、呼吸困难、心悸等，查尿常规异常（尿蛋白4+，红细胞2+，白细胞5~7/HP），在我院肾内科诊治，查24 h尿蛋白定量4.93 g/24 h，血尿素氮、肌酐正常，白蛋白25.6 g/L；查血清补体C3 0.38 g/L，自身抗体定量：ANA232.4 U/mL，抗ds-DNA抗体90.1 U/mL，抗Sm抗体9.18 U/mL，抗RNP抗体12.18 U/mL，狼疮样抗凝物初筛试验（LA1）阳性；肾穿刺病理：狼疮性肾炎Ⅳ型。诊断系统性红斑狼疮（SLE）活动期、狼疮性肾炎（LN）明确。予口服强地松55 mg/日等药物治疗后症状好转，其后继续规律口服强的松，定期我院门诊复查。患者孕中期反复查抗心磷脂抗体升高，B超检查提示胎盘2级，即加用阿司匹林、低分子肝素改善胎盘血流。2004年4月12日（孕30⁺²周）因发现转氨酶轻度升高入住我院妇产科，入院后完善相关检查，诊断为：1、妊娠30⁺²周，LOA，单活胎；2、妊娠合并系统性红斑狼疮，肾病综合征，狼疮性肾炎Ⅳ型；3、低蛋白血症，中度贫血；4、继发性抗心磷脂抗体综合征；5、转氨酶升高原因待查；6、胎儿宫内发育迟缓；7、卵巢早衰。予继续治疗原发病、抗凝、改善胎盘功能、护肝等对症处理后转氨酶下降至正常。2004年4月13日（孕30⁺³周）超声检查提示:胎儿双顶径77 mm，肱骨径44 mm，股骨径50 mm，羊水池深度44、55、50 mm，胎盘分级2级，脐血流未见异常。4月22日（孕31⁺⁵周）超声检查提示：胎盘分级3级，脐血流未见异常，生物物理评分6分，预测胎儿体重1546 g。经全院多学科进行危重病例讨论后，认为患者目前系统性红斑狼疮病情仍处于活动期，肝功能损害、胎盘功能下降或为狼疮活动所致，继续妊娠母胎风险大，且患者长期服用糖皮质激素，胎儿肺发育应良好，为保障母婴安全考虑行择期剖宫产终止妊娠。向患者及其家属交代病情后，于2004年4月23日（孕31⁺⁶周）行子宫下段剖宫产术，娩出一活男婴，Apgar评分1 min 9分，5 min 10分，新生儿体质量1420 g，转新生儿科继续治疗，其早期有轻度脑瘫症状，经过长期治疗后恢复正常，现智力良好。患者产后予调整皮质激素用量、抗感染、对症处理等治疗后病情稳定出院，定期门诊复查多项自身免疫抗体逐渐转阴，期间无皮疹、胸闷、腹胀、血尿、泡沫尿、关节疼痛等特殊不适，激素逐渐减量至2012年停用，2012年复查尿常规提示尿蛋白阴性，抗核抗体（ANA）定量：24.6 U/mL，抗ds-DNA抗体定量、抗sm抗体定量、sm/RNP定量未见异常。2014年复查体液免疫示：补体C3、C4、IgG等未见升高。最近一次检查（2016年7月，患者52岁）示：尿常规未见异常，尿蛋白阴性；肝肾功能未见异常；血脂示Ⅱa型高脂蛋白血症，甲功五项未见异常。查性激素示：FSH 97.81 mU/mL，LH 45.52 mU/mL，E2＜5.0 pg/mL，P 0.251 ng/mL，T 0.096 ng/mL，PRL 14.12 ng/mL，妇科彩超符合绝经期改变。目前肾内科、风湿免疫科认为患者各项指标均正常，系统性红斑狼疮经过9年治疗临床治愈。其子生长发育、智力等各方面与正常同龄人无异。

早发性卵巢功能不全（POI）既往被称为卵巢早衰（POF），是一种40岁前出现以闭经、雌激素水平降低、高促性腺激素为特征的临床疾病，发病率约为1%^[3]，POI病因复杂，目前尚未完全明确，主要包括遗传因素、自身免疫性因素、医源性因素、环境因素等，其中免疫因素为POI重要病因之一^[1]，但是约60%~70%的POI病因不明，为特发性POI。系统性红斑狼疮（SLE）为严重的自身免疫疾病，临床表现多样，常伴有自身抗体异常^[4]，在多种因素共同作用下，可损伤卵巢储备功能，导致免疫性POI。

据文献报道，约5%~30%的POI可能是由于自身免疫异常所致，此类患者常合并其他自身免疫疾病或存在其他自身免疫性抗体证据^[5-6]。POI患者常见合并患有系统性红斑狼疮、甲状腺功能减退、肾上腺素功能减退、重症肌无力、类风湿关节炎等自身免疫疾病^[6]，常见自身免疫抗体如抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、肾上腺相关抗体^[6-7]，POI患者的免疫学病因可能在POI发生前出现、同时发现，也可能在POI确诊后出现。

结缔组织病的疾病进展是一个动态变化的过程，大约30%的未分化结缔组织病（UCTD）将会发展成为自身免疫性疾病，最常见为系统性红斑狼疮^[8]。因此，结缔组织病的发病、进展与免疫系统功能变化相关，受多种因素影响，雌激素为其中之一^[9]。

回顾该病例，患者曾行血清学检查提示抗心磷脂抗体阳性，因无症状、未复查而未予治疗，但此项异常提示患者SLE发病前已存在自身免疫紊乱，抗心磷脂抗体并非POI原因，故该患者考虑为特发性POI。患者第3周期赠卵IVF顺利妊娠于妊娠11周出现症状，确诊SLE。孕期内分泌激素水平变化较大，免疫状态亦与非孕期有很大不同，体内环境改变可以导致SLE发生和加重^[9]，临床上也可见妊娠后初发SLE病例。经分析我们认为有两种可能性：其一，机体本身是动态变化过程，虽然早期诊断为特发性POI达5年，但是患者并未发生明显的SLE，推测患者孕前可能已经存在自身免疫疾病或仅有自身免疫紊乱，但未出现临床期自身免疫性疾病，因症状轻微、病情处于非活动期未引起患者及医护人员注意，自身免疫疾病通过各种途径损伤卵巢功能，导致免疫性POI，患者以生育问题首诊，通过助孕成功妊娠后，因体内激素水平改变等多种因素，SLE症状突显，病情加重而临床确诊；其二，疾病本身是动态变化的，患者孕前仅为自身免疫紊乱，而本身无明确可诊断的自身免疫性疾病，同时合并不明原因POI，成功妊娠后体内激素水平改变，诱发自身免疫紊乱状态加重，进展为系统性红斑狼疮。自身免疫性疾病是POI的主要病因之一，因此，我们认为对于POI患者，尤其是不明原因POI，应该定期检查，寻找病因，警惕并告知患者其合并自身免疫性疾病可能，尽早完善自身免疫抗体等相关检查，确认有无自身免疫性疾病，及时予以预处理。再酌情考虑解决生育问题，达到维护患者健康、减少妊娠风险目的，保证患者能安全渡过孕期、安全分娩。

系统性红斑狼疮（SLE）为弥漫性、全身性的自身免疫疾病，主要累及皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏及中枢神经系统，同时可累及肺、心脏、血液系统等多个器官和系统，临床表现多样，常伴有自身抗体异常^{[4, 10]}。常见累及肾脏，表现为蛋白尿、水肿、高血压等非特异性症状，补体系统C3/C4下降，肾穿刺活检病理可见免疫复合物在肾系膜、肾小球毛细血管外周沉积^[11]。2003年ISN/PRS将狼疮性肾炎病理分为6个类型^[12]，与预后密切相关。SLE累及肝脏可出现肝功能异常、黄疸、肝大等非特异性表现，累及心脏可出现心包积液、心肌酶谱异常，累及呼吸系统可出现胸腔积液、呼吸困难、呼吸衰竭等，其临床表现多样。

系统性红斑狼疮对女性生殖系统也有重要影响。SLE女性患者的生育能力较正常女性偏低已是一个明确的结论，主要是对卵巢功能的影响，SLE女性患者发生早发性卵巢功能不全（POI）、卵巢储备功能下降（DOR）、早绝经等风险较正常同龄健康女性明显升高^[4]。2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布系统性红斑狼疮（SLE）/抗磷脂综合征（APS）女性患者生殖健康管理计划，分析SLE/APS女性患者的生殖健康现况，指出SLE患者出现生育力下降可能与疾病本身、年龄以及性腺毒性药物使用相关^[4]，其病理生理变化过程包括以下几点：（1）临床发现，即便是自身抗体滴度控制达阴性、未使用性腺毒性药物的SLE患者，其卵巢储备功能较正常女性均有一定的下降，推测疾病本身即损伤了生育能力，慢性炎症状态通过促性腺激素释放激素（GnRH）的反馈机制产生变异、抑制了营养相关激素的分泌、GnRH分泌脉冲异常等途径损伤下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴^[13]；（2）特异性自身免疫抗体的产生导致自身免疫性卵巢炎，损伤卵巢组织，减低卵巢储备^[6]；（3）SLE导致的高催乳素（PRL）血症干扰排卵并影响免疫系统；（4）SLE累及免疫系统导致血小板减少、抗磷脂抗体、糖皮质激素及NSAIDs的应用诱发异常子宫出血（AUB）^[14]；（5）某些化疗药物具备性腺毒性，尤以环磷酰胺为甚，直接导致了颗粒细胞以及卵母细胞的凋亡，损害卵巢功能，其损害程度与药物种类、剂量、应用时间相关^{[4, 15]}。这些过程均可导致SLE女性不孕不育的发生，卵巢功能的损害直接与POI、DOR相关。与之持不同观点的是，Mayorga^[16]在2016年发表了961例系统性红斑狼疮的横断面研究，以绝经1年、FSH＞40 U/L作为判断是否发生POF的标准，研究发现，未应用环磷酰胺的女性SLE患者发生POF的概率（0.6%）并不比健康女性人群高，因此认为在未应用环磷酰胺等化疗药物情况下，系统性红斑狼疮本身不会导致POF。女性出现DOR已经严重影响生育功能，若诊断POI，则生育几率极低甚至丧失，故对于SLE女性患者，尤其是已经应用环磷酰胺等化疗药物治疗后，应评估卵巢储备情况，告知其生育功能的异常，据情决定助孕治疗。

POI患者与自然妊娠孕妇一样，也可能在孕期并发多种疾病，包括系统性红斑狼疮。事实上，POI患者因体内长期缺乏雌激素，心血管系统、骨骼系统等存在器质性病变的可能性较健康女性更大。该病例中，患者发生系统性红斑狼疮可能与孕期激素水平改变相关。既往大量的研究证据显示SLE在育龄期女性高发与雌激素存在相关性，Lahita等^[17]发现，成人SLE发病率在男性和女性间有明显差异，特别是育龄期女性与相应年龄段男性相比SLE发病率差异更显著（女性：男性可达15:1）。长期应用雌激素替代治疗、口服避孕药、使用促性腺激素（Gn）刺激卵泡生长等使机体暴露于高雌激素环境下的人群SLE发病率升高^[18-20]。妊娠期高雌激素状态可能进一步导致自身免疫系统异常加重^{[10, 21]}。

系统性红斑狼疮女性患者尽管生育力存在一定程度的下降，但也有几率妊娠。未控制的SLE患者妊娠后病情可能加重，故应把握其生育时机，待病情稳定半年以后再酌情考虑妊娠。对于健康女性，孕期也可能发生SLE，需多学科合作管理，共同决定治疗方案。

来看，雌激素可能通过激活Th2淋巴细胞、Th17淋巴细胞以产生和放大炎症反应，抑制Th1淋巴细胞的维持免疫耐受功能等途径对免疫系统产生作用^[9]。正常妊娠时，在高雌激素环境下，TIM-3/galectin 9复合物调节TH1细胞免疫应答，体内TH1/TH2比例下降，TH17、CD4⁺CD25⁺等调节性T细胞抑制免疫，产生母胎耐受。当上述免疫平衡被打破，免疫炎症爆发，抗磷脂抗体、抗ds-DNA抗体、低补体血症等放大炎症反应，诱导自身免疫系统疾病的发生及恶化^[21]。本例患者在怀孕期间初发肾型系统性红斑狼疮，病情严重，可能为雌激素对免疫状态影响的所致。

妊娠期初发SLE的诊断与非孕期SLE的诊断基本相同，即临床表现+免疫学指标，但需要注意鉴别以下疾病：妊娠期高血压、慢性肾炎、特发性血小板减少性紫癜等多种疾病。临床上妊娠合并多种内科疾病并不少见，随着药物应用研究、多学科合作诊疗的进展、对妊娠合并SLE/APS的治疗临床经验累积，目前对药物的选用、终止妊娠时机把握、新生儿救治等各方面处理较为成熟^[22]。专家共识认为，SLE患者妊娠期若病情加重，危及生命，应在充分告知病情情况下，首先考虑终止妊娠；对于病情较轻或不愿意终止妊娠者，采用强的松、羟氯喹控制病情较为安全，早期预防性添加低分子肝素、阿司匹林可显著改善妊娠结局^{[2, 4, 21]}，他克莫司^[23]、环孢霉素、硫唑嘌呤也被证实在孕期治疗狼疮性肾炎相对来说是安全的。非甾体抗炎药可导致胎儿过度成熟、畸胎、产程延长、产后出血等, 妊娠期间应慎用；孕期应通过超声密切监测胎儿生长发育情况及排除畸形，监测母体血清中自身免疫抗体、补体、免疫球蛋白、血沉、血常规、尿蛋白、肝肾功能等反应狼疮活动及病情严重程度的指标，合并抗磷脂抗体综合征者还应检测抗磷脂抗体^[4]，当出现狼疮活动的证据时，及时调整药物使用方案；若病情加重，出现重度妊娠期高血压、精神异常、呼吸衰竭等并发症或合并其他产科急症，应及时终止妊娠以挽救母胎生命。围产期及产后注意调整药物种类的剂量，并需注意新生儿有无畸形、狼疮等，产后仍需定期随访SLE病情。通过上述处理控制围产期狼疮活动，有望获得良好的妊娠结局。该患者孕早期即发生肾型系统性红斑狼疮，SLE活动度评分显示重度活动，肾脏穿刺病理结果提示狼疮性肾病，病情凶险，首先应建议终止妊娠，但该患者胎儿为“宝贵胎儿”，坚决要求保胎，故予较大剂量的强的松（55 mg/日）控制病情，加用低分子肝素抗凝，定期监测。孕31周行超声检查提示胎盘功能下降，为保障母胎生命安全，及时行剖宫产终止妊娠。产后予调整激素用量、抗感染等对症处理，定期门诊随访提示治疗效果满意，逐渐减量至停用激素。

随着SLE、APS临床治疗进展，部分控制良好、病情稳定患者妊娠结局类似正常育龄女性^{[10, 24]}，但对控制不良的SLE患者，其妊娠结局相对正常女性仍有相当明显的风险^{[4, 25]}，其中肾型系统性红斑性狼疮最为凶险^{[21, 26]}。Clowse等^[27]通过分析2000~2003年国家病例得出结论，SLE孕产妇因血栓形成风险、感染等因素，死亡率较正常孕产妇上升20倍。2010年一项荟萃分析显示，SLE孕产妇合并严重致死性并发症的比率为1%，胎儿丢失比率为19.6%，新生儿死亡比率2.5%，小于足月儿的发病率为12.7%，早产率39.4%。母体的自身免疫IgG抗体可通过胎盘，导致新生儿系统性红斑狼疮的发生，表现为狼疮性皮炎、黄疸、血小板减少等。而有些抗体（Ro/La）对胎儿的心脏传导系统造成损伤，导致完全性房室传导阻滞的发生, 发生率1.3%，其中50%患儿需放置起搏器。这些不良妊娠结局的发生与疾病直接相关^[2]。早有研究表明，妊娠合并SLE时，抗心磷脂抗体及免疫复合物沉积在绒毛血管壁，使其增厚、局部形成血栓，出现绒毛膜炎，继而导致胎盘物质交换功能减低，胎盘缺氧^[28-29]。本例患者孕早期以水肿、蛋白尿为首发症状，经病理确诊狼疮性肾炎（LN），病情凶险且与妊娠直接相关，患者坚决要求保胎，多学科会诊后使用药物积极治疗原发病、改善胎盘血流；孕中晚期出现转氨酶轻度升高，提示肝功能受损、SLE病情加重，若继续妊娠，随着孕周的增加及SLE进展，肝肾功能负担将进一步加重。孕期多次复查抗磷脂抗体中高度滴度升高，孕31⁺⁵周超声提示胎盘分级3级、胎儿宫内生长发育受限（IUGR）可能，符合SLE血栓形成倾向，若继续妊娠，则发生胎儿宫内窘迫、发育迟缓、围产儿死亡等风险大。与患者及其家属知情告知病情后，行择期剖宫产终止妊娠，获得母子安全的良好结局。

综上所述，POI病因复杂，免疫因素是POI的重要病因之一，临床上遇到POI患者，特别是不明原因POI患者，应高度警惕并告知患者存在免疫性疾病的可能性，在助孕前进行免疫性疾病相关筛查，及时予以预处理，孕期加强随访，密切监测，以降低不良妊娠结局风险，保障孕期安全。POI患者赠卵IVF妊娠，特别是本例中不明原因POI赠卵获得妊娠者，属于高危妊娠，妊娠期体内激素水平改变可能诱发免疫性疾病，严重者危及母胎生命，需多学科密切监护，及时予相应处理，以避免危害母胎生命的重大并发症，把握终止妊娠时机，有望获得良好的妊娠结局。