2017, Vol. 37
流行病学研究证实，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者罹患糖尿病的比例和风险都较正常人群高[1-2]。约有20%~67%的OSA患者存在糖尿病前期，且主要为糖耐量异常[3]。然而OSA与糖代谢紊乱是否有直接关联尚受到质疑：肥胖是OSA和代谢异常的重要混淆因素[4]，OSA患者通常合并肥胖使得糖代谢异常究竟由何种原因引起难以追溯；另外，针对OSA的有效治疗——持续正压通气治疗（CPAP）对患者血糖指标是否改善至今结论不一[5-7]，可能与研究对象肥胖程度不一以及评价糖代谢指标差异有关；常用指标有空腹血糖、胰岛素，口服糖耐量试验（OGTT）2 h血糖，糖化血红蛋白，以及胰岛素抵抗（HOMA）和胰岛素敏感性等次生指标。使OSA与糖代谢紊乱的关系更加扑朔迷离。在此种状况下，细分研究人群以及寻找合适的指标对厘清两者关系有重要帮助。
通常而言，糖耐量试验中2 h负荷血糖（2 hPG）为判断是否存在糖耐量异常的常用指标，而在OSA患者的糖代谢评价中，尤其是CPAP改善睡眠呼吸紊乱后血糖水平的变化，现有的以2 hPG为指标的多项研究并未显示出预期的证据：一项RCT研究[8]表明，非糖尿病的OSA患者经CPAP治疗后2 hPG水平仅有改善的趋势，并无统计学意义；值得注意的是这项研究仅在重度肥胖患者中进行。一些非随机对照研究发现，糖尿病前期的OSA患者经CPAP治疗后包括1 hPG及2 hPG在内的OGTT曲线下面积明显改善[9-10]，而2 hPG的变化并不明显，仅在体重减轻的亚组中可以观察到[11]。近期，越来越多的证据显示，出现糖代谢紊乱时1 hPG比2 hPG更早发生改变，与心血管疾病相关性更大，对预测糖尿病的发生和转归以及非糖尿病人群的全因死亡率预测更有意义[12-14]。我们在对OSA患者以公认的糖尿病诊断标准，即用空腹血糖和OGTT2 hPG值区分糖代谢受损的前期研究中意外发现，随着OSA严重程度加重，1 hPG比常用指标2 hPG变化更为显著，并且独立于颈围的影响[15]，推测1 hPG可能较2 hPG及其他时间点的血糖更适合评估OSA患者的血糖状况。目前，针对1 hPG的研究多为基于社区或门诊人群大规模流行病学调查，探讨这类人群心血管和代谢疾病发病风险[12, 16-18]。尽管一些针对OSA患者糖耐量的研究描述了1 hPG变化[19-21]，国内外尚无直接研究OGTT1 hPG血糖作为OSA患者血糖状况评价指标的报道。基于以上发现，本研究旨在探讨口服糖耐量试验中不同时间点的血糖，尤其是1 hPG与2 hPG及其他时间点血糖相比，分别在肥胖和非肥胖OSA人群中评价血糖状况的价值，以期为后续评价CPAP治疗影响OSA血糖代谢寻求合适的指标。
1 对象和方法 1.1 研究对象2011年8月~2012年6月期间在南方医科大学南方医院以“打鼾”主诉或疑似睡眠呼吸暂停初诊的成年患者共89例。纳入标准：年龄18~65岁之间，完成至少7 h整夜多导睡眠监测确诊阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，并且次晨完成5个时间点的口服糖耐量试验（OGTT）。排除标准：已经确诊糖尿病并开始治疗；两周内有倒班、跨多时区旅行等影响正常睡眠节律情况；合并严重的心血管疾病、肝肾功能衰竭；患有甲状腺功能异常等影响血糖水平的内分泌疾病；正在服用避孕药、利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等影响血糖水平的药物；已经接受治疗的OSA患者。本回顾性研究获得南方医科大学伦理委员会批准（批文号：【2012】伦审字（048）号）。
1.2 方法和测量指标对入选者行身高、体质量、颈围、腹围等基本测量后，行整晚的实验室多导睡眠监测，按照美国睡眠医学会（AASM2007）[22]标准判读睡眠报告，记录不同时期的睡眠比例（N1+N2%，N2%，N3%，REM%）、睡眠潜伏期、REM睡眠潜伏期（REMlat）、睡眠效率和睡眠后清醒时间及次数（WTASO，WASO）；以及呼吸暂停低通气指数（AHI）、平均和最低指氧饱和度（MSO2，LSO2）。空腹12 h后受试者于次日早晨床边测量血压（SBP和DBP），7:00am行空腹血糖测量（0 min），口服75 g无水葡萄糖后分别于30、60、120、180 min抽静脉血行葡萄糖水平检测，记录为FPG，0.5 hPG，1 hPG，2 hPG和3 hPG。
1.3 诊断及分组标准依据睡眠呼吸暂停综合征诊疗指南[23]诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合征并以AHI值进行分度，其中以AHI≥30为重度OSA；按照世界卫生组织亚洲地区肥胖分度[24]和我国卫生行业成人体质量判定标准（WS/T 428-2013），以体质量指数（BMI）为指标进行分组：BMI < 28为非肥胖组；BMI≥28为肥胖组。依据糖尿病诊断标准[25]，FPG和2 hPG分别以5.6、7.8 mmol/L为临界点，大于或等于该值为血糖异常升高，包括糖尿病前期或糖尿病。根据刘乐等[26]的研究，1 hPG取9.82 mmol/L为临界值，大于或等于该值为1 hPG异常升高。
1.4 统计学方法采用SPSS19.0软件分析所有数据，取α=0.05为检验水准。连续性变量描述为均数±标准差；两组之间的比较采用t检验；采用Pearson's相关系数及调整后的偏相关系数描述血糖与各人体学测量数据和睡眠、呼吸变量之间的相关关系。用逐步回归法多元线性回归模型评价各相关因素对于FPG，0.5 hPG，1 hPG和2 hPG，3 hPG等不同时间点血糖的贡献。
2 结果 2.1 一般临床资料89例患者中男82例，女7例，年龄43.0±8.7岁，BMI 29.1±5.4 kg/m2，其中重度OSA患者49例，占55.1%。肥胖组患者在肥胖指标（包括BMI、颈围和腹围）、睡眠呼吸状况（包括AHI、平均和最低指氧饱和度）上与非肥胖组相比有显著差异；而在年龄、性别比例、血压及睡眠结构上差异无明显统计学意义（表 1）。
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表 1 OSA患者一般资料和睡眠呼吸及结构状况 Table 1 Demographic characteristics and sleep architecture of the patients |
在总体人群中，空腹血糖升高28人，占31.5%；1 hPG升高60人，占67.4%；2 hPG升高37人，占41.6%；其中28人2 hPG正常而出现1 hPG异常升高，相反，1 hPG正常而2 hPG升高的仅有5人；如表 2所示。未经校正的各时间点血糖与睡眠结构、睡眠呼吸、一般变量的相关分析结果见表 3所示。校正年龄、颈围、腹围及BMI后FPG与REM潜伏期仍相关（r=-0.305，P=0.017）；0.5 hPG与MSO2和LSO2相关显著（r分别为-0.311、-0.367，P为0.01和0.002）；1 hPG与AHI相关性变弱（r=0.223，P=0.060），与MSO2和LSO2仍有显著相关（r分别为-0.253和-0.311，P为0.032和0.008）。
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表 2 OSA患者基于肥胖分层的1 hPG*2 hPG状况交叉计数表 Table 2 1 hPG*2 hPG obesity cross table in OSA patients |
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表 3 总体OSA人群中OGTT各时间点血糖与变量之间相关分析 Table 3 Pearson's correlations of FPG, 0.5 hPG, 1 hPG, 2 hPG, and 3 hPG with demographic characteristics and sleep architecture in OSA patients (n=89) |
表 4示不同肥胖程度OSA患者OGTT各时间点血糖水平比较，两组之间FPG和1 hPG水平差异有统计学意义，肥胖OSA患者血糖水平更高，P分别为0.032和0.021；而其他时间点的血糖包括2 hPG在两组之间差异无统计学意义。整体OSA人群和以肥胖程度分类亚群中OGTT曲线显示糖负荷后血糖峰值均出现在1 h，肥胖OSA人群更为明显。相关分析显示：在非肥胖组中，1 hPG与腹围和舒张压呈较弱的正相关，与AHI和N2睡眠比例呈中等程度的正相关，与平均和最低指氧饱和度呈显著的中等程度负相关（表 5）；上述相关关系在肥胖组中未显现。2 hPG在肥胖人群中与N3比例呈弱相关（r=0.286，P=0.024），FPG及2 hPG在两组人群中与上述其他指标均无明显相关。
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表 4 不同肥胖程度OSA患者OGTT各时间点血糖水平比较 Table 4 Plasma glucose level at different time points in obese and non-obese OSA |
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表 5 不同肥胖OSA人群中OGTT 1 hPG与各变量之间相关分析 Table 5 Pearson's Correlations of 1 hPG with demographic characteristics and sleep architecture in obese and non-obese OSA |
多元线性回归模型提示：在非肥胖OSA人群中对1 hPG水平拟合回归方程，最低血氧饱和度+N2期睡眠比例为最显著影响因子（校正R2=0.349，P < 0.001）；在肥胖人群中，REM睡眠潜伏期是FPG水平唯一预测因子（校正R2=0.117，P=0.017）；低氧、N3睡眠的比例以及睡眠后觉醒次数是0.5 hPG水平重要的预测因子（校正R2=0.285，P=0.048），而单独的N3睡眠比例仅与2 hPG相关（校正R2=0.062，P=0.002）（表 6）。在两个人群中针对其他时间点血糖拟合模型无显著统计学意义。
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表 6 多元回归模型分析肥胖和非肥胖组OSA中各时间点血糖水平的贡献因子 Table 6 Linear regression of contributors to plasma glucose in OGTT in obese and non-obese OSA patients |
我们的研究发现，总体OSA人群口服糖负荷前后5个时间点的血糖中，1 hPG较2 hPG更早出现异常变化，且独立于肥胖与OSA相关性密切。以肥胖程度进行分层，非肥胖OSA患者对1 hPG血糖水平贡献较大的是最低血氧饱和度水平和N2期睡眠比例；肥胖OSA患者血糖升高较非肥胖患者时相前移且水平更高，其中1 hPG、2 hPG与OSA相关性不显著，2 hPG仅受N3睡眠比例影响；0.5 hPG血糖水平受OSA相关的低氧、N3睡眠比例及觉醒次数影响。
OSA患者1 hPG升高早于2 hPG出现尽管2 hPG目前是评价糖耐量的常用指标，研究发现糖耐量受损时1 hPG比2 hPG更早发生改变，可以更灵敏地反映胰岛β细胞对糖刺激的反应[27]。我们在OSA患者整体人群中也发现1 hPG异常升高的比例远高于2 hPG；其中约有一半的人仅出现1 hPG升高而2 hPG正常，证实在OSA患者中也存在1 hPG血糖异常升高早于2 hPG的状况。另外，在多项比较OSA患者和对照人群OGTT的研究[15, 19-21]中，各时间点血糖水平曲线显示1 hPG较对照组升高的幅度较2 hPG变化显著，提示随着OSA出现或加重，1 hPG变化较2 hPG更为灵敏。1 hPG异常的可能由于胰岛β细胞功能受损，早期时相胰岛素分泌减少，胰岛素分泌时相延迟所致[28-29]。提示OSA患者在传统意义上“糖耐量正常”时已经存在血糖代谢的异常。
1 hPG升高独立于肥胖与OSA病理生理机制相关：罹患睡眠呼吸暂停综合征人群中糖耐量试验中0.5 hPG和1 hPG与AHI成正相关，与平均、最低血氧饱和度成负相关，校正年龄、肥胖相关指标后主要与血氧成负相关；提示该时间点血糖值与OSA相关的间歇性缺氧病理生理过程较为密切。Gu等[30]研究了174名汉族OSA患者的血糖情况，发现OGTT 30 min和60 min血糖水平与最低血氧饱和度呈负相关，与本研究结果一致。动物试验证实，急性和慢性间歇性缺氧（IH）均能够导致血糖升高和糖耐量受损，可能由交感神经介导，或与β细胞凋亡、脂肪激素失调有关[31-33]。Pajak进一步发现在间歇性缺氧环境暴露1周的小鼠，脱离缺氧环境1周后空腹血糖和肝糖输出恢复正常，而糖耐量、胰岛素敏感性和胰岛细胞功能未能完全恢复[34]，提示中断缺氧暴露后短期内糖耐量受损也难以恢复。
我们在非肥胖OSA人群中进行多元回归分析后发现，LSO2及N2比例是OGTT1 hPG的重要影响因子，进一步证实了1 hPG和OSA相关独立于肥胖因素之外，并具体和间歇性低氧和浅睡眠增多有关。近期在非肥胖动物[32]、健康人群[35]和非肥胖OSA人群的血糖代谢研究中均得出了类似结论，其中Kim [36]等分析了1344例中年韩国人，发现在非肥胖人群中，校正年龄、性别和BMI因素后OSA与糖耐量受损相关密切。
OSA并非肥胖OSA患者血糖升高的决定性因素：肥胖在OSA患者中十分常见，常与OSA共病。肥胖是糖耐量异常乃至2型糖尿病的重要病因。单纯肥胖即使不伴OSA已经呈现出胰岛素分泌增多伴胰岛素抵抗。在我们的研究中，肥胖OSA患者OGTT中血糖异常时相前移，并且血糖水平明显高于非肥胖OSA患者，提示肥胖的存在显著影响了OSA患者血糖水平。肥胖人群中，呼吸紊乱和低氧指标与1 hPG以及后面各时间点血糖相关性均不显著。与Kim等[36]的结论相似，他们发现，与非肥胖OSA不同，在肥胖人群中OSA与糖耐量受损无显著相关。Otake等[37]发现，OSA患者中糖耐量异常虽很常见，胰岛素抵抗仅与BMI而非AHI相关。基于汉族人群的研究也提示，糖耐量受损可能与胰岛β细胞功能下降有关，而胰岛素敏感性则更多由肥胖决定[30]。我们的研究提示，在肥胖OSA患者中，OGTT更早时相的血糖水平如0.5 hPG更能反映OSA病情相关的血糖改变，而其他时相血糖水平，如1 hPG与OSA相关性不密切，推测这些时相血糖可能受肥胖等多种混杂因素影响而无法简单归因。尽管如此，肥胖OSA患者1 hPG较非肥胖OSA患者显著升高，提示肥胖等混杂因素加合于OSA之上，使得1 hPG在这部分患者中评价血糖升高较为敏感。
选择性地抑制健康成人深睡眠（N3期睡眠）即可导致糖耐量异常[38-39]。在分析睡眠呼吸状况不明的肥胖青少年睡眠结构和糖代谢关系中发现，OGTT2 hPG与N3睡眠明显相关[40]。我们发现肥胖OSA人群中，N3期睡眠比例是2 hPG贡献因素，与上述结论一致。推测在肥胖OSA患者的血糖紊乱机制中，与睡眠结构相关的神经内分泌因素可能起了一定作用。
本研究有一些局限性。首先，未测量胰岛素水平，并计算常用的次生指标，包括胰岛素分泌指数和抵抗指数。而有资料证实，OGTT中1 hPG水平与胰岛素分泌、抵抗以及相关指数有很强的相关关系，在预测未来发生2型糖尿病中具有相似的效力[12, 27]。从某种程度上1 hPG变化能够反映上述经典指标的变化趋势，并且可以简化OSA患者血糖状况评估。其次，1 hPG作为血糖指标虽然已经逐渐被重视，但其异常临界值尚未有统一的界定；国际上与1 hPG相关的流行病学研究通常取值为8.6 mmol/L [12, 29]，研究人群多为高加索人；本文根据国内的大规模流行病研究结论取节点8.6 mmol/L，研究人群同为汉族、种族差异小而且血糖升高定义更严格，结论具有一定说服力。再次，本研究的对象均来自于临床，且因OSA易患性不同，入选人群存在性别偏倚，因此结论不宜推广至社区人群。然而考虑到OSA病情隐匿、在社区人群中存在发病率低估、诊断率低下的现状，针对社区人群的OSA相关糖代谢状况进行扩大样本量的研究具有一定意义。
总的来说，OSA患者对于血糖的影响是长期、慢性变化的过程；早期发现糖代谢异常有助于减轻可能引起的心血管并发症的可能。我们首次报道，OGTT试验各个时段的血糖水平中1 hPG可能是与OSA机制最相关的，并能较早反映OSA糖代谢损害程度的敏感指标。在这类人群中监测OGTT 1 hPG变化是一个便捷有效的方法，可能有利于早期发现糖代谢异常以及评估代谢及心血管疾病风险；由此推测针对OSA人群行CPAP治疗中监测1 hPG可能是反映与睡眠呼吸暂停病情相关的糖代谢转归的优选指标，有待进一步的临床研究证实。
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