多瘤病毒家族成员BK病毒（BKV）广泛存在于正常人群中，初次感染多发生于儿童期；感染后，BKV并未整合入人类基因，机体处于潜伏感染状态，泌尿系统尤其是肾小管和尿路上皮是常见的感染部位^[1-2]。对于免疫抑制的人群，BKV能被重新激活而再次引发机体感染^[3]。BKV感染是肾移植术后常见的并发症，文献报道移植术后发生BKV相关性肾病（BKVN）比例达到10%，是造成移植肾失功的主要原因^[4]。国内近年逐渐重视BKV感染，研究多集中在BKV血、尿症的诊断方法及BKVN的治疗，对早期BKV复制的干预及时机鲜有报道。早期BKV复制即可引起BKV尿症，但临床症状不明显，且血肌酐一般在正常水平，因此对早期BKV复制进行干预的意义在于及时阻止BKV继续复制，延缓BKV尿症、血症出现的发生，有利于稳定移植肾功能，改善移植肾长期存活。而目前对肾移植术后BKV感染及其导致的BKVN缺乏特异性的治疗手段，肾移植术后常规监测受者尿液和血液中BK病毒DNA载量是预防BKVN的重要手段，早期发现并采取干预措施对移植肾的预后起着积极的作用^[5]。另一方面，BKV复制是一个持续发展的过程，即使是早期干预，也可能因为受者出现排斥征象而无法达到满意的免疫抑制程度，难以有效阻止BKV继续复制，病情可能仍有不同程度的进展。因此，探讨肾移植术后BKV复制早期干预的时机和转归对于移植肾改善治疗的有重要意义。本文回顾性分析2012年4月~2015年4月在南方医科大学南方医院行BK病毒载量监测的肾移植受者临床资料，以探讨肾移植术后BKV复制早期干预的时机和转归，现报告如下。

本文研究对象为2012年4月~2015年4月在南方医科大学南方医院行BK病毒载量检测结果为阳性的肾移植受者，包括：尿BK病毒阳性（连续2次尿液BKV载量为1.0×10⁴~1.0×10⁷/mL）、BKV尿症（连续2次尿液BKV载量>1.0×10⁷/mL）；BKV血症（连续2次血浆BKV载量≥1.0×10⁴/mL）^[6]。以上3种类型分别记为A、B、C组，各组患者无交叉，符合两组入选标准时，纳入后一组。另一方面，选取同期接受肾移植、年龄相近（△≤5岁）且尿液BKV载量始终＜1.0×10⁴ copy/mL的移植受者，记为D组，作为对照组。所有肾移植受者术后常规血糖、血压控制良好。

eGFR由简化的改良肾小球滤过率估算公式计算^[7]：eGFR=175 ×血肌酐^-1.234 ×年龄^-0.179 × 0.79（若女性）。eGFR≥60 mL/（min·1.73 m²），视为eGFR基线水平；eGFR＜60 mL/（min·1.73 m²），视为eGFR减退；eGFR＜15 mL/（min·1.73 m²），视为肾功能丢失^[8]。

免疫诱导方案：所有受者在术后第1~3天应用抗胸腺球蛋白，术前评估为高风险的受者（群体反应性抗体阳性，女性多次妊娠史，再次移植，心脏死亡供者肾移植等）在术前2 h及术后第4天加用抗CD25单克隆抗体2剂诱导。甲基强的松龙术后3 d连续以0.5、0.25、0.25 g静脉给药，后改为甲泼尼龙20 mg/d口服给药，1月内逐渐减量至8 mg/d维持。术后均给予钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物为主的三联免疫抑制方案：[FK506或环孢素（CsA）]+霉酚酸酯（MMF）或麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）+强的松（Pred），FK506以0.15~0.3 mg/kg、2次/d，CsA以4~5 mg/kg、2次/d起始给药，根据血药浓度调整药物剂量。术后前3个月，FK506和CsA的血药靶浓度分别为8~9 ng/mL、280~300 ng/mL。MMF以0.5 g、2次/d，EC-MPS以0.36 g、2次/d剂量给药并维持。

尿液BKV阳性时以免疫抑制剂适度减量为主要的干预手段：FK506逐渐减量至血药浓度7 ng/mL或CsA逐渐减量至血药浓度220~240 ng/mL；BKV尿症时，FK506逐渐减量至血药浓度5 ng/mL或CsA逐渐减量为血药浓度150~180 ng/mL；BKV血症时，除免疫抑制剂减量外，FK506换用为CsA并维持CsA血药浓度至150 ng/mL，MMF或EC-MPS换用为布累迪宁50~100 mg、1次/d，静注免疫球蛋白，加用来氟米特等。

采用SPSS22.0统计软件进行数据分析。统计结果中符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示；非正态分布的计量资料以中位数（最大值-最小值）表示。单个样本干预前后的比较采用配对t检验，独立样本间的比较采用独立t检验，率的比较采用非参数检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

回顾临床资料，最终纳入本研究的BK病毒阳性的肾移植受者共54例：A、B、C组各22（40.74%）、24（44.44%），8（14.82%）例；其中，B组有3例是从尿BKV阳性进展而来，C组有2例直接从尿BKV阳性、1例从BKV尿症进展而来；另一方面，同期肾移植受者即对照组47例。入组对象人口学资料总结如表 1，各组与对照组D组的统计学比较中，除A组性别分布有差异外，其余指标比较均无统计学差异，各组具有可比性。

表 1(Table 1)

表 1 移植受者一般资料 Table 1 Clinical characteristics of the included recipients Parameter Group A (n=22) Group B (n=24) Group C (n=8) Group D (n=47) Gender  Male 18 14 5 22  Female 4 10 3 25 BMI (kg/m2, Mean±SD) 22.13±3.39 20.98±2.81 21.23±1.41 21.64±2.52 Age (year, Mean±SD) 39.18±9.35 39.79±11.69 46.25±16.65 42.83±10.80 Cause of disease (n)  Chronic GN 17 21 6 35  IgA nephropathy 2 2 1 5  HTN 2 0 1 5  DM 1 1 0 2 Type of dialysis  Hemodialysis 14 16 5 39  Peritoneal dialysis 5 4 1 4  Never 3 4 2 4 Duration of dialysis (month, Mean±SD) 16.27±13.39 17.46±15.64 8.78±4.36 14.58±12.48 Retransplant (n) 2 3 0 3 Induction regimen (n)  ATG 4 14 3 21  ATG+Anti-CD25 18 10 5 26 Immunosuppressive regimen (n)  Tacrolimus+MMF+Pred 12 14 6 29  Tacrolimus+EC-MPS+Pred 8 7 2 16  CsA+MMF+Pred 1 3 0 1  CsA+EC-MPS+Pred 1 0 0 1 PRA (n)  Positive 2 2 1 1  Negative 20 22 7 46 AR (n)  Post-transplant 10 11 4 23  Post-intervention 1 1 2 0 DGF (n) 1 3 0 4 BMI: Body mass index; SD: Standard deviation; GN: Glomerulonephritis; HTN: Hypertension; DM: Diabetes mellitus; ATG: Anti-thymocyte globulin; MMF: Mycophenolate mofetil; Pred: Prednisone; EC-MPS: Enteric-coated mycophenolate sodium; CsA: Cyclosporine A; PRA: Panel-reactive antibody; AR: Acute rejection; DGF: Delayed graft function.

表 1 移植受者一般资料 Table 1 Clinical characteristics of the included recipients

54例受者在肾移植术后首次出现尿BKV阳性、BKV尿症、BKV血症的时间分布如图 1，提示：出现尿BKV阳性、BKV尿症和BKV血症的中位时间分别是移植术后3（1~14）月、6（1~18）月和7（3~12）月。

图 1(Figure 1)

图 1 BKV复制程度-时间分布图 Figure 1 Time interval from transplant to occurrence of urine BKV positivity, BKV viruria and BKV viremia

根据A、B、C组在确诊尿液BKV阳性、BKV尿症、BKV血症和末次随访时的尿液及血浆BKV载量，取其以底数为10的对数，进行干预前后BKV定量的配对t检验。如表 2所示，干预后A、B、C组的尿液BKV载量及C组血浆BKV载量均降低。

表 2(Table 2)

表 2 干预前后BKV数量 Table 2 BKV viral load in the recipients before and after intervention (after logarithmic conversion) Group n Diagnosis Last follow-up Difference P A 22 5.66±0.80 4.33±1.10 1.33±1.18 0.000 B 24 8.94±1.60 6.80±2.62 2.14±2.07 0.000 C (Urine) 8 11.23±0.65 9.10±2.22 2.13±2.07 0.030 C (Plasma) 8 5.37±1.01 3.78±0.21 1.60±1.14 0.008

表 2 干预前后BKV数量 Table 2 BKV viral load in the recipients before and after intervention (after logarithmic conversion)

所有受者规律随访，中位随访时间15.3（3.2~34.5）个月。在诊断时，A、B、C组的平均eGFR与D组比较均无统计学差异（P=0.073，0.058，0.115）。截止至末次随访，A、B组的平均eGFR与D组比较无统计学差异（P=0.233，0.122），C组的平均eGFR明显劣于D组（P=0.001）。各组的eGFR变化趋势如图 2所示，干预后A组以及D组在随访期间eGFR稳定，略呈上升状态；干预后B组eGFR稳定，但呈略下降状态；干预后C组eGFR仍明显减退。

图 2(Figure 2)

图 2 各组干预前后eGFR变化趋势图 Figure 2 Changes of eGFR after intervention in groups A, B, C and the control group.

A组22例转归：11例（50%）eGFR维持稳定；6例（27.27%）eGFR好转；1例（4.55%）在减少FK506剂量后出现急性排斥（AR），抗排斥反应治疗后加用来氟米特，eGFR好转但仍低于基线水平；4例（18.18%）eGFR减退。

B组24例转归：11例（45.83%）eGFR维持稳定；8例（33.34%）eGFR好转；3例（12.49%）eGFR减退；1例（4.17%）肾失功；1例（4.17%）在减少FK506剂量2个月后出现AR，抗排斥反应治疗后增加FK506的剂量，加用来氟米特，eGFR减退。

C组8例转归：（1）4例（50%）除减少FK506的剂量外，同时减少MMF或EC-MPS的剂量，2例（50%）eGFR稳定，2例（50%）移植肾失功。（2）1例（12.5%）以CsA替换FK506，eGFR稳定。（3）1例（12.5%）减少FK506剂量2个月后出现AR，抗排斥反应治疗后，调整免疫抑制方案为FK506+布累迪宁，eGFR稳定。（4）1例（12.5%）以CsA替换FK506，静脉注射免疫球蛋白，eGFR减退。（5）1例（12.5%）同样以CsA替换FK506，静脉注射免疫球蛋白，但在调整药物1个月后出现AR，抗排斥反应治疗后，调整免疫抑制方案为FK506+布累迪宁，eGFR减退。

D组47例受者，截止至末次随访，42例（89.36%）eGFR稳定或好转，3例（6.39%）eGFR减退，2例（4.25%）移植肾失功。

BK病毒是乳头状多瘤空泡病毒科多瘤病毒家族的一种亚型，1971年从肾移植受者尿液中分离得到，并以该病人名字的首字母而命名^[9]。BKV在人群中普遍感染，成人BKV血清阳性率高达80%~90% ^[10]。由于人体免疫功能正常，大部分人终生都不会出现明显的BKV感染症状或体征，BKV可以一直潜伏在泌尿系统上皮细胞中^[11]。当机体免疫力低下或服用免疫抑制剂时，BKV可能会激活复制。早期可引起BKV尿症，但临床症状不明显，血肌酐一般在正常水平。中期BKV复制到一定的数量，侵入血液，则发展为BKV血症。晚期出现不同程度的移植肾功能减退，引起急性肾小管上皮细胞坏死和出血性膀胱炎，进展为BKV相关性肾病，伴随发热、蛋白尿、尿路狭窄等症状^[12-13]，BKVN导致移植肾失功率高达20% ^[14-15]。国内文献报道肾移植术后BKV尿症、BKV血症和BKVN的发生率分别是45.6%、22.2%和5.6% ^[16]；国外也有流行病学研究调查估计肾移植术后16周、23周、28周，BK尿症、BK血症或BKVN发病率分别为30%、13%和8% ^[17-18]。本研究肾移植受者中BKV尿症及BKV血症发生率分别是12.90%、3.23%。与之相比，BKV尿症、血症的发生率均有一定程度的降低，这可能与我中心在BKV复制早期即开始干预有关。

据国外的文献报道，肾移植术后BKV尿症主要发生在术后的1~3月，从尿症进展至血症及移植肾损伤有4~12周的窗口期^[19]。国内黄刚等的报道BKV尿症、血症分别发生在术后2月、3月^[16]。本中心的研究提示BKV尿症、血症分别发生在术后6月、7月。相对国内外的文献报道，本中心肾移植受者BKV尿症、BKV血症出现的时间相对晚一些。我们认为，BKV在大部分人群中普遍存在，是人体的一种“常居”病毒，病毒激活、复制的时机与病情进展的速度都取决于宿主的免疫抑制状态。移植术后早期，免疫抑制程度控制得不至于太低，或及时发现、早期干预，可能会使BKV尿症、血症出现的时间会相对晚一些。BKV复制是一个持续发展的过程，即使是早期干预，也可能因为受者出现排斥征象而无法达到满意的免疫抑制程度，难以有效阻止BKV继续复制，病情可能仍有不同程度的进展。如本研究在尿BKV阳性即开始干预，但仍有3例进展为BKV尿症、1例直接进展为BKV血症；BKV尿症诊断后进一步干预，仍有1例进展为BKV血症。因此，在抗排斥与抗感染之间的平衡掌握与精准治疗，仍然是移植医生所面临的一个重要课题。

2013年版《实体器官移植感染疾病诊疗指南》指出：若出现持续的血浆BKV载量≥1.0×10⁴拷贝/mL时，才建议降低免疫抑制强度^[6]。2009年版《KDIGO临床实践指南》指出：当血浆BKV载量持续≥1.0×10⁷拷贝/mL时，建议减少免疫抑制剂的剂量^[20]。我们认为，干预时机应当较之提早。本研究中，BKV血症组经干预后，平均eGFR继续下降，改善并不明显，移植效果明显劣于对照组。而尿BKV阳性组和BKV尿症组经干预后，平均eGFR维持稳定，与对照组无差异。3组eGFR变化趋势中（如图 2所示），尿BKV阳性组平均eGFR稳定，略呈上升状态，移植效果最好。因此，为了改善移植肾长期存活，我们建议：（1）肾移植受者BKV早期复制，当尿液BKV阳性时，即开始干预，进行适度的免疫抑制剂减量。干预的手段并非固定，因人而异，原则是免疫抑制程度的降低。（2）当尿液BKV阳性时，FK506或CsA逐渐减少至血药浓度7 ng/mL、220~240 ng/mL；当进展至BKV尿症时，FK506或CsA逐渐减少至血药浓度5 ng/mL、150~180 ng/mL，合并血症则考虑以CsA替换FK506、MMF或EC-MPS换用为布累迪宁、加用来氟米特，病情严重者静注免疫球蛋白等。（3）免疫抑制程度降低时，要尽量在抗排斥和抗感染之间维持平衡，同时参考移植肾功能及移植肾超声检查，因此建议医师根据患者的具体情况，进行个体化治疗。（4）BKV在人群中普遍易感，是人体的“常居”病毒，对于移植受者，在移植肾功能稳定的前提下，体内BKV载量保持在1.0×10⁴~1.0×10⁷拷贝/mL之间仍然是一个相对安全、稳定的范围，因此干预与治疗的目的并非是完全清除病毒，而是以维持稳定的移植肾功能为目的，可以与病毒“和睦”共存。（5）术后在监测患者移植肾功能的同时，要始终重视监测尿液和血浆BKV载量，以便早期诊断，及时干预。当然，本研究为单中心回顾性研究，得出的结论还需要大样本的研究证实。