2017, Vol. 37
2. 南方医科大学南方医院 PET 中心，广东 广州 510515;
3. 重庆医科大学附属第二医院妇产科，重庆 400010
2. PET Center, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;
3. Department of Obstetrics and Gynecology, Second Affiliated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China
卵巢癌是造成妇科恶性肿瘤患者死亡的首要原因。2015年我国预计新发卵巢癌约5.21万例、造成约2.25万例患者死亡[1]。从2000年~2011年，尽管发生率有所下降，但死亡率却呈上升趋势，防控形势不容乐观[1]。研究表明，卵巢癌患者预后与肿瘤分期、手术分期是否全面/满意、术后残留肿瘤大小相关，提高早期诊断率，将恶性肿瘤患者转移至妇瘤科或有经验外科医师处接受规范化的治疗，可大大改善患者预后[2-5]。因此，发现盆腔包块后鉴别其良恶性已成为学术界的研究热点，但目前仍缺乏有效的筛查手段。CA125是目前卵巢癌检测应用最广泛的肿瘤标志物，但在早期病例中其敏感性不强，且总体特异性不高[6-8]。HE4是近年来备受关注的肿瘤标志物，特异性较好，弥补了CA125特异性较差的缺陷，且灵敏度与CA125相当，但研究发现其在卵巢癌不同病理类型中表达水平有高有低[7-12]。鉴于此，学者们提出了联合血清标志物、月经状态、超声评分的预测模型，其中较为公认的是卵巢恶性肿瘤风险预测模型（ROMA）和恶性风险指数（RMI），但目前关于ROMA、RMI是否较单一指标具备更好的卵巢肿瘤良恶性鉴别诊断能力仍然存在争议[8, 13-21]。不同研究对患者绝经的定义不一致、超声评分经由不同经验医师诊断导致主观性较强可能是结果不一致的重要原因之一。相比之下，作为卵巢癌最重要独立危险因素的年龄可轻易获得，研究表明血清HE4水平随年龄稳定增长，且不会因为绝经而突然升高[22-24]。因此Karlsen等[23]提出了基于患者血清CA125、HE4水平及年龄的预测模型-哥本哈根指数（CPH-I），证实其鉴别上皮性卵巢癌和卵巢良性肿瘤的能力和ROMA、RMI基本一致，Yoshida等[25]进一步研究证实CPH-I选择年龄代替月经状态或超声评分是非常有意义的改良，应用前景更为广阔。但CPH-I在中国大陆人群中并未经过验证，在早期病例中是否较单一的CA125、HE4具有更高鉴别诊断价值尚无报道。本研究拟通过回顾性分析208例卵巢上皮性肿瘤患者资料，探讨CPH-I在鉴别卵巢上皮性肿瘤良恶性中的应用价值。
1 资料和方法 1.1 研究对象收集2014年9月~2016年9月南方医科大学南方医院妇产科诊治的卵巢上皮性肿瘤连续病例进行回顾性分析。纳入标准：年龄＞18岁；经手术病理确诊为卵巢上皮性肿瘤；入院前未予以任何抗肿瘤治疗；排除标准：无术后病理结果；血清CA125和（或）HE4值缺失；病历系统信息无法确认月经状态；既往卵巢手术史；合并其他恶性肿瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、盆腔炎性疾病、妊娠；血肌酐＞133 μmol/L。总共纳入208例患者，其中上皮性卵巢癌100例，上皮性卵巢良性肿瘤108例。
1.2 研究方法收集病历系统中患者年龄、月经状态、病理类型、血清CA125、HE4结果等信息。患者CPH-I和预测概率值（PP）则根据公式：CPH-I=-14.0647 + 1.0649 × log2（HE4）+ 0.6050 × log2（CA125）+ 0.2672 ×年龄/10，PP（%）=e（CPH-I）/[1+ e（CPH-I）]计算得出，如＞7.0%即认为高风险。而血清CA125、HE4判断患者卵巢风险的临界值则基于Xu等[21]以华南地区女性为调查对象的研究结果，依据月经状态，分别设定为60.0 U/mL、70.0 pmol/L（未绝经）和35.0 U/mL、84.6 pmol/L（已绝经），大于上述临界值即为高风险。
1.3 统计学分析本研究计量资料非正态分布数据，以M（P25~P75）表示，计数资料以例数和百分比表示。非正态分布计量资料两两比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用χ2检验，以病理诊断为金标准绘制ROC曲线得出预测模型的灵敏度和特异度，采用McNemar检验进行不同方法间灵敏度、特异度的两两比较，所有统计分析均通过SPSS 20.0进行，P＜0.05认为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料良性肿瘤组和卵巢癌组的中位年龄分别为38.5（25.3~50.0）岁、54.0（47.0~61.8）岁，差异有统计学意义（Z=-7.026，P＜0.001）；卵巢癌组年龄≥45岁人群比例较良性肿瘤组高（79.0% vs 37.0%），两组相比分布有差异（χ2=37.349，P＜0.001）。卵巢癌组已绝经患者比例大于良性组（62.0% vs 18.5%），差异有统计学意义（χ2=41.107，P＜0.001）；卵巢癌组患者病理类型、FIGO分期、分化程度详见表 1。
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表 1 患者基本资料 Table 1 Basic characteristics of the participants |
在总体人群、早期病例、晚期病例中，卵巢癌组血清CA125、HE4水平及CPH-I预测概率值较良性肿瘤组均要高，差异均有统计学意义（P＜0.001，表 2）。
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表 2 各组血清HE4、CA125水平及CPH-I预测概率比较 Table 2 Comparison of the levels of CA125, HE4, and CPH-I between benign and malignant cases [Median (P25-P75)] |
在总体人群、早期病例、晚期病例中，CPH-I灵敏度和特异度均最高，HE4次之，CA125最低，三者两两比较，除在早期人群中的灵敏度之外，其余差异均有统计学意义（P＜0.001，表 3）。
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表 3 不同指标的鉴别诊断价值 Table 3 Comparison of differential diagnostic value among different indexes [%(n/N)] |
研究发现，FIGO分期、是否接受全面的分期手术或满意的肿瘤减灭术、术后残留肿瘤大小与卵巢癌预后紧密相关[2]。一方面，由于缺乏有效筛查手段，70%~75%患者诊断时已属晚期，该类患者5年生存率仅20%~30%，而早期卵巢癌5年生存率高，FIGO Ⅰ期患者可高达90%~95%，但仅有15%患者在Ⅰ期因其他疾病就诊或体检过程中被偶然发现[3, 7]。另一方面，仅39.3%患者能接受妇瘤科或经验丰富外科医师的规范化治疗，在年龄＜40岁、年龄＞70岁、偏远地区的患者中，这一比例更低[5]。因此为了延长患者无进展生存期，减少患者再次手术可能性，提高患者生存率，早期诊断并及时转诊至妇瘤科医师或经验丰富外科医师处接受适宜治疗方案就显得尤为重要[3-5]。但由于卵巢癌组织学类型多样，目前仍没有任何检查方法可兼顾全部病理类型卵巢癌的筛查需要。
肿瘤标志物CA125、HE4因其客观性、简便性而在卵巢癌诊断、疗效评价、预后判断、随访监测中扮演着非常重要的角色。本研究中对比了卵巢癌组和良性肿瘤组患者血清CA125、HE4水平，无论在总体人群中，还是早期/晚期病例中，卵巢癌组CA125、HE4组水平均显著高于良性肿瘤组。但研究表明CA125在88.0%Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者中高表达，在Ⅰ~Ⅱ期患者中仅57.9%[16]。且一些良性疾病如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、盆腔炎性疾病、非妇科恶性肿瘤等或生理状态下也会有CA125升高，导致其特异性不强[6-8]。而HE4作为一种新型肿瘤标志物，特异度较好，弥补了CA125的缺陷，且二者灵敏度相当[7-9]，这一点也被本研究所证实。但研究[10-12]表明其在多数卵巢浆液性囊腺癌和子宫内膜样腺癌中高表达，而在其他类型如粘液性癌、透明细胞癌等，卵巢良性疾病和正常组织中多不表达或低表达。因此，尽管研究[8-9, 12-13]表明CA125和HE4是多个肿瘤标志物中鉴别上皮性卵巢肿瘤良恶性效能最好的两者，但依靠单一的指标筛选卵巢癌高危患者作用确实有限。
随着B超检查技术的发展及广泛普及，考虑到绝经前后人群血清CA125、HE4水平的差异，学者们建立了联合血清标志物、月经状态、超声评分的预测模型，其中研究较多的是ROMA和RMI，但由于纳入研究对象病理类型不同，不同研究对绝经的定义不一致（以不同的年龄界定、停经1年以上、血清FSH水平等）使得在实际情况中确定患者是否绝经面临一定的困难，超声评分主观性较强等原因，ROMA、RMI、单一指标诊断效能孰高孰低的问题仍然存在争议[8, 13-21]。相比之下，年龄则是一个容易获取的变量，研究发现血清HE4水平随年龄增长稳步上升，且并不随绝经的开始而突然改变[22-23]。同时研究表明[24]，年龄是卵巢癌最重要的独立危险因子，绝经后发病率显著增加，我们也发现卵巢癌组的年龄、已绝经女性比例均大于良性肿瘤组，使得将年龄作为鉴别卵巢肿瘤良恶性联合模型的因素成为可能。
基于上述理论，Karlsen等[23]根据246例上皮性卵巢癌及809例卵巢良性疾病患者血清CA125、HE4水平和年龄提出了CPH-I，并在6个欧洲国家和6个亚洲国家与地区患者中进行了验证。以7%为预测概率临界值，CPH-I诊断多个中心人群的灵敏度为82.0%，特异度为88.4%，其中在包括台湾和香港地区的308例亚洲患者中（良性271例，恶性37例）灵敏度仅75.7%，特异度为95.2%[23]。本研究中的CPH-I在总体人群中的灵敏度和特异度分别为91.0%和96.3%，高于Karlsen等[23]的研究结果，尤其在灵敏度方面要远高于亚洲人群，证实CPH-I同样适用于中国大陆卵巢上皮性肿瘤患者，但由于纳入的样本量不一致等因素，应用于不同地区和种族结果可能存在一定的差异。该研究[23]认为CPH-I的总体诊断效能与ROMA基本相当（AUC依次是0.951、0.953、0.935），均优于CA125和HE4（AUC分别为0.894和0.911），但并未就灵敏度和特异度进行比较。本研究初步探讨发现，CPH-I的灵敏度和特异度均高于CA125和HE4（表 3），提示CPH-I诊断性能优于CA125和HE4，证实了Karlsen等的结论。
鉴于上述研究未包括非上皮性卵巢癌、转移性卵巢癌及交界性肿瘤，Yoshida等[25]在纳入87例上皮性卵巢癌和224例良性卵巢疾病的基础上，增加26例非上皮性卵巢癌、15例转移性卵巢癌、32例卵巢交界性肿瘤，发现CPH-I诊断的灵敏度为73.1%，特异度为84.4%，均低于本研究结果。当仅讨论上皮性卵巢癌和卵巢良性疾病时，CPH-I的灵敏度和特异度又分别达到89.7%和85.3%（此处亦删减了部分曾参与Karlsen等[23]的研究验证队列人群），灵敏度基本与本研究一致，特异度仍低于我们的结果，再次证实了样本量、地区/种族对结果的可能影响。此外，该研究[25]提示我们CPH-I可能对鉴别上皮性卵巢癌和卵巢良性疾病更为有效，对于非上皮性卵巢癌、转移性卵巢癌、卵巢交界性肿瘤患者的诊断效率可能比较一般。
本研究是CPH-I在中国大陆患者中的首次验证，证实其良好的诊断效能和应用价值。但我们针对目前卵巢癌早期诊断困难的现状进一步深入研究发现，与在总体人群/晚期病例中相比，CPH-I、CA125、HE4鉴别早期上皮性卵巢癌和卵巢良性疾病的灵敏度均大幅下降（表 3）。在早期上皮性卵巢癌患者中，Karlsen等[23]发现CPH-I的AUC为0.863，当CPH-I灵敏度设定为87.5%时，对应的特异度为78.8%，较在总体人群中的相应值有所下降。Yoshida等[25]亦发现CPH-I鉴别早期上皮性卵巢癌和卵巢良性疾病的AUC低于总体人群（0.87 vs 0.94），纳入非上皮性卵巢癌、转移性卵巢癌、卵巢交界性肿瘤后，同样观察到这一现象（0.78 vs 0.84），证实了我们的结论。此外，上述两项研究均未就CPH-I发现早期卵巢癌的能力是否较单一的CA125、HE4更强进行比较。我们的研究初步探讨了这一问题，发现三者发现早期上皮性卵巢癌的灵敏度大小排序依次是CPH-I、HE4、CA125（72.0%、68.0%、64.0%），但两两比较差异并无统计学意义，考虑到早期病例仅25例，以及CPH-I在特异度方面显著占优的情况，我们推测CPH-I在早期上皮性卵巢癌中的应用价值优于单一的CA125、HE4。
综上所述，根据CA125、HE4及年龄计算出来的CPH-I作为一种卵巢癌风险预测模型，价值优于单一的CA125或HE4，具备良好的鉴别卵巢上皮性肿瘤良恶性的性能。但本研究仅包括卵巢上皮性肿瘤，同时未与联合模型ROMA、RMI相比较，纳入非上皮性肿瘤、转移性卵巢癌、卵巢交界性肿瘤后，CPH-I在鉴别中国大陆卵巢肿瘤患者良恶性方面（尤其是早期卵巢癌的识别）是否与ROMA、RMI效率相当，是否仍较单一的CA125、HE4有更高的诊断价值，还需更大样本量、更多中心研究去证实。
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