2017, Vol. 37
克罗恩病（CD）是一种慢性炎性肉芽肿疾病，病变范围可累计从口腔到肛门的整个消化道，胃肠道以外器官如关节、皮肤、眼及肝胆胰腺等均可受累[1]。CD的治疗目标一直不断完善，近年来已由以往关注临床症状缓解逐步转变为以减少炎症反应和实现黏膜愈合为治疗目标[2]。Rutgeers [3]等结合临床缓解和内镜下黏膜愈合提出新的治疗目标：深度缓解（DR）。而作为CD重要的治疗目标，黏膜愈合对患者预后具有重要价值，可降低激素依赖[4]、减少腹部手术率[5]、延长无复发生存期[6]等。但目前CD治疗疗效研究主要关注回末及大肠黏膜的愈合情况，鲜有治疗后小肠黏膜愈合情况的报道。而小肠受累的CD患者比例接近70% [7]，其小肠黏膜愈合情况评估尤为重要。本研究回顾性分析英夫利西单抗隆抗体（IFX）治疗的18例小肠CD患者，探讨IFX治疗30周后的小肠黏膜愈合情况及其与同期深度缓解情况对比，现报道如下。
1 资料和方法 1.1 研究对象研究对象为2011年10月~2015年6月在南方医科大学南方医院接受IFX（商品名为类克，西安杨森制药有限公司产品）治疗的小肠受累CD患者18例，其中男性14例，女性4例，平均年龄24.3±10.7岁（14~45岁）。本研究经过南方医科大学南方医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。
纳入标准：（1）依据临床表现、影像学、内镜资料而明确诊断的CD患者，诊断标准参照中华医学会炎性肠病协作组《炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见（2012年，广州）》 [8]；（2）小肠受累的CD患者：在行IFX治疗前已完善全消化道评估（包括胃镜、胶囊内镜、结肠镜），明确小肠受累的患者，且胶囊Lewis评分>135分；（3）接受过至少6次规律的IFX注射治疗：分别于第0、2、6周予IFX（5 mg/kg）静脉滴注诱导缓解，随后每隔8周以相同剂量维持治疗；（4）资料完整：IFX治疗前和治疗后第30周均进行了实验室检查、胶囊内镜检查、结肠镜检查及克罗恩病活动指数CDAI评分者。
排除标准：（1）IFX注射治疗次数少于6次的患者；（2）IFX治疗期间罹患明显感染（包括肺结核活动期、病毒性肝炎活动期、巨细胞病毒感染活动期或其他潜在感染）、器质性心脏损害、糖尿病及ALT升高等患者；（3）临床或影像学检查可疑有肠道狭窄或梗阻表现者；（4）患者临床及随访资料不全者。
1.2 IFX治疗方案IFX治疗方案：分别于治疗前，第2、6周按5 mg/kg静脉滴注IFX，之后每隔8周给药；在IFX使用前使用地塞米松5 mg静脉注射预防过敏反应。治疗前正在接受糖皮质激素和（或）免抑制剂治疗的患者，在开始IFX治疗时即开始逐渐减量，视其临床反应将糖皮质激素逐步减量至停用。
1.3 研究方法和疗效评价指标比较IFX治疗前和治疗后第30周相关指标变化。
1.3.1 实验室指标包括血白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、C反应蛋白（CRP）、血清白蛋白（Alb），定义CRP < 5 mg/L为正常水平（参考南方医科大学南方医院的CRP正常值范围为0~5 mg/L）。
1.3.2 临床疗效[8]临床缓解和临床有效者定义为IFX治疗有效。而其中：（1）临床缓解为CDAI < 150分；（2）临床有效为CDAI与对照组相比下降≥70分或CDAI下降≥对照组CDAI总分的25%；（3）临床无效为CDAI与治疗前相比上升≥70分，且总CDAI≥175分；或CDAI升高≥对照组CDAI的35%；或为控制症状加用其他药物。
1.3.3 黏膜愈合根据内镜下检查结果评分（包括胶囊内镜下Lewis评分（LS评分）和结肠镜下克罗恩病简化内镜评分）评估患者黏膜愈合情况。其中，小肠黏膜愈合情况采用胶囊内镜下Lewis评分[9]评估：LS < 135为黏膜愈合；135≤LS≤790为轻到中度炎症活动；LS>790为中到重度炎症活动。而回末及结肠黏膜愈合采用克罗恩病简化内镜评分[10]评估：克罗恩病简化内镜评分0~2分为黏膜愈合[11]。内镜评分均由南方医院消化科2位高年资内镜医师独立进行，若出现异议，则该两名医师共同讨论得出结论。
1.3.4 深度缓解包括临床缓解和黏膜愈合。
1.3.5 不良反应及并发症IFX治疗CD的不良反应事件包括感染、输液反应、迟发型过敏反应和药物性红斑狼疮、淋巴瘤或恶性肿瘤危险性增加等[12]。记录行胶囊内镜检查时有无胶囊滞留等相关并发症。
1.4 统计学处理正态分布的计量资料以均数±标准差表示，治疗前后的比较采用配对资料的t检验。非正态分布的计量资料以中位数（M）[下四分位数（QL），上四分位数（QU）]表示，治疗前后的比较采用Wilcoxon符号秩和检验。以上数据的统计学分析均由SPSS 22.0软件计算完成，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 IFX治疗前CD患者临床特点纳入的18例小肠受累的CD患者中，男性14例（77.8%），女性4例，平均年龄24.3±10.7岁（14~45岁）。IFX治疗前平均体质量指数（BMI）为17.85±2.07 kg/m2，CDAI评分中位值为223.90（165.25，288.50），胶囊内镜下Lewis评分中位值为1322.00（1054.00，1540.00），结肠镜下克罗恩病简化内镜评分中位值为9.20（4.60，10.90）。肛周病变（6/18，33.3%），有肠道外表现者（2/ 18，11.1%），且2例均为口腔溃疡，既往有肠道手术史（4/ 18，22.2%）。30周IFX治疗过程中合用5-氨基水杨酸（5-ASA）者共有（6/18，33.3%），合用硫唑嘌呤者（11/18，61.1%），合用沙度利胺者1例，占5.6%（表 1）。
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表 1 18例小肠CD患者IFX治疗前的基本信息 Table 1 Demographic and clinical data of the 18 patients with small bowel Crohn's disease before infliximab treatment |
实验室指标：（1）与治疗前相比，IFX治疗后炎症感染指标均明显下降。CRP中位值由治疗前的16.60（3.90，49.53）mg/L下降至治疗后的3.20（0.85，6.82）mg/L（P=0.011）；（2）与治疗前相比，IFX治疗后营养状况指标均明显升高。其中血红蛋白HGB由治疗前的117.17±16.51 g/L升高至治疗后的131.06±18.12 g/L（P=0.002）；白蛋白Alb由治疗前的36.28±5.44 g/L升高至治疗后的40.77±4.99 g/L（P=0.001）。
BMI：IFX治疗后BMI较治疗前也有较明显增加。由治疗前的17.85±2.07 kg/m2增加至治疗后的19.05±2.65 kg/m2（P=0.025，表 2）。
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表 2 IFX治疗前和治疗后30周实验室指标及BMI比较 Table 2 Laboratory examination results and BMI of the patients before and after infliximab treatment |
在IFX治疗后第30周，18例CD患者中有17例表现为临床治疗有效（其中16例表现为临床缓解，1例表现为临床有效），仅1例表现为临床治疗无效。治疗后第30周CDAI评分中位值为54.50（37.25，91.23），较治疗前CDAI中位值223.90（165.25，288.50）明显降低，差异具有统计学意义（Z=-3.724，P < 0.001，表 3）；临床缓解率为88.9%（16/18），同治疗前（3/18，16.7%）相比明显提高。
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表 3 IFX治疗前和治疗后CDAI及内镜下评分比较 Table 3 CDAI, Lewis scores and SES-CD of the patients before and after infliximab treatment |
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图 1 18例小肠CD患者不同肠段的黏膜愈合情况 |
黏膜愈合：（1）治疗后30周内镜下黏膜炎性评分较治疗前明显下降，肠道炎症较前明显减轻（表 3）。其中胶囊内镜下Lewis评分中位值由治疗前的1322.0（1054.0，1540.0）下降至治疗后30周的1012.0（286.5，2004.0）（Z=-0.971，P=0.332）；结肠镜下克罗恩病简化内镜评分中位值由治疗前的9.20（4.60，10.90）下降至治疗后30周的0.00（0.00，5.50）（Z=-3.520，P < 0.001）；（2）黏膜愈合率明显升高。其中回末及结肠黏膜愈合由治疗前的1例增加到治疗后的10例，回末及结肠黏膜愈合率58.8%（10/17，1例患者治疗后未复查结肠镜）；小肠黏膜愈合患者由治疗前的0例增加到4例，小肠黏膜愈合率达22.2%（4/18）。
深度缓解：IFX治疗后第30周，共有3例患者达到深度缓解，深度缓解率17.6%（3/17）。
2.3 不良反应及并发症18例CD患者中，有3例（16.7%）出现WBC减少（WBC计数 < 4.0 G/L），其中1例患者单用IFX治疗，2例患者在IFX治疗过程中合用硫唑嘌呤，考虑WBC下降的原因与应用IFX和硫唑嘌呤药物有关。余下未见明显药物不良反应。在本项研究中，排除了有明确肠道狭窄及肠梗阻的患者，18例CD共行36例次胶囊内镜检查中，胶囊内镜均顺利排出，未见胶囊滞留。
3 讨论 3.1 小肠黏膜愈合滞后于回末及结肠黏膜愈合CD作为一种病程长并且反复发作的慢性、肠道毁损性疾病，其治疗目标一直存在争议，经历了从临床缓解、黏膜愈合、深度缓解、组织愈合[13-16]的不断完善。早期CD患者病情严重程度评估多关注临床症状及生物学指标（如CDAI）等，即临床缓解。但大量研究证实临床缓解并不能全面反映治疗后肠道黏膜炎症的缓解程度，而黏膜炎症反应是CD进展和肠道毁损的疾病基础。因此，临床缓解并不能全面反映疾病病程和预后。而内镜可直观可视化观察黏膜愈合情况，而且对CD预后具有重要价值，可减少复发率、降低肠道手术率、减少激素依赖等。因此，黏膜愈合作为CD治疗终点很快得到广泛认可。近年CD诊疗方法不断进展，尤其是生物制剂等新型药物的使用，推动了CD治疗目标进一步的完善。研究者于2009年提出CD新的治疗目标：深度缓解[3]，这种结合临床缓解和内镜下黏膜愈合的新指标能够更有效的对CD进行病情监测与治疗疗效评估。
尽管CD的治疗目标不断的完善，但深度缓解和黏膜愈合的治疗目标仍存在不足之处。目前关于CD疗效研究更多关注回末及结肠的黏膜愈合情况，深度缓解和黏膜愈合的治疗目标大多以结肠镜下SES-CD评分评估回末及结肠黏膜愈合，而鲜有小肠黏膜愈合情况的报道。事实上，回末及结肠黏膜愈合并不一定意味着小肠黏膜的愈合，单凭回末及结肠愈合作为依据的治疗终点可能造成CD患者病情反复或复发。
与之前研究类似[17-21]，本研究结果证实经IFX治疗后的小肠CD患者可获得临床缓解、黏膜愈合以及深度缓解。此外，研究结果还表明：IFX治疗后，小肠黏膜愈合滞后于回末及结肠的黏膜愈合。在IFX治疗后第30周，回末及结肠黏膜愈合时小肠黏膜并不一定愈合，而4例小肠黏膜愈合者回末及结肠黏膜全部达到愈合（100%），回末及大肠黏膜愈合而小肠黏膜未愈合者6例。因此，回末及结肠的黏膜愈合情况并不能有效反映空肠及回肠前段小肠黏膜炎症病变，小肠黏膜愈合滞后于回末及结肠的黏膜愈合。目前的临床研究多以回末及结肠黏膜愈合情况概括肠道整体的黏膜愈合，忽略了小肠黏膜愈合情况。但对于小肠CD患者，单以回末及结肠黏膜愈合情况作为治疗终点可能导致部分患者因小肠炎症未彻底清除而造成病情反复或复发。因而，对于小肠受累的CD患者治疗终点，笔者认为临床诊疗需严格黏膜愈合评估，在关注回末及结肠黏膜愈合时应特别注意小肠黏膜愈合情况。
3.2 胶囊内镜是评估小肠黏膜愈合的可靠方法胶囊内镜、双气囊小肠镜及MRE是目前临床上最常用的小肠病变检查手段，广泛用于CD的诊断和评估。MRE对于肠道狭窄及穿透性病变的敏感性效果较好[22]，无相关并发症，病人依从性较好。但作为一种非直视状态的检测方法，MRE无法精确判断小肠黏膜愈合情况。而胶囊内镜和双气囊小肠镜均可对肠道黏膜情况进行可视化观察，可精确判断小肠黏膜愈合情况。但双气囊小肠镜需经口或经肛操作，非麻醉状态下患者不适感强烈、依从性较差；而胶囊内镜操作简便，无痛，患者耐受性较好。
胶囊内镜滞留是胶囊内镜检查最常见的并发症，但随着胶囊内镜技术进步和检查前MRE普及，CD患者的胶囊滞留率明显下降。近期Kopylov等[23]报道的克罗恩病患者滞留率低至2.1%。即便发生滞留，大多数的患者并无症状，且通过期待疗法可自发排出胶囊[24]，仅少数患者需外科介入。此外，相关研究证实利用双气囊小肠镜镜下圈套取出胶囊有高达92%的成功率[25]。因此，笔者认为对于诊断明确的小肠CD患者，胶囊内镜是评估治疗后小肠黏膜愈合安全可靠的检查方法。
综上所述，本研究证实IFX可有效诱导和维持小肠CD患者的临床缓解和黏膜愈合，减轻炎性活动。小肠黏膜愈合滞后于回末及结肠的黏膜愈合，胶囊内镜是评估小肠黏膜愈合安全可靠的检查手段。因此，小肠CD患者治疗疗效评估除关注回末及结肠的黏膜愈合外，应着重观察小肠黏膜愈合情况。本研究是回顾性研究，样本数较少，结果进一步证实有待后期多中心、大样本的研究分析。
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