急性颅脑外伤的临床致死率和致残率水平均较高，发病率亦呈明显增高的趋势，严重威胁患者的生命健康。颅脑外伤应激可导致全身多个系统功能受损，近年来严重创伤后急性肾损伤（AKI）发病率高达到50%，且死亡率高^[1]，尤其在重症监护病房（ICU）中病死率高达37%~76.19%，预后差^[2-3]。外伤所致急性肾损伤逐渐被临床医师重视，处理不当将产生长期的严重的肾功能损害。早期诊断是前提和关键，选用准确的评价系统及时评估病情，发现AKI，对预后和治疗有重要意义。通常使用的判断早期肾功能变化指标有：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、白细胞介素-18（IL-18）、肾损伤分子-1（KIM-1）、Na⁺/H⁺交换体-3（NHE-3）、重组人富半胱氨酸蛋白-61（Cyr61）、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、 胎球蛋白-A（Fetuin-A）等^[4-5]。

GCS评分广泛应用于颅脑外伤的临床分型及伤情的评估，是评价和判断伤情、预后的指标，但评分也会受到一定的影响，如镇静剂、肌松剂、医师水平、观测条件、 生命体征不稳定等。近年来采用生化指标进行伤情判断及预测的研究较多，如反映中枢神经系统受损指标： S-100β、NSE、Tau等。这些指标难以同时在灵敏度和特异度上令人满意，目前多采用GCS评分结合多种生物标志物联合检测和判断。

肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）是一类胞内分子蛋白，属于脂肪酸结合蛋白（fatty acid binding protein,FABPs）家族成员之一。L-FABP主要在肝脏表达，在肾脏近端小管也有表达，参与游离脂肪酸的胞内摄取、转运及氧化等多种代谢途径，是调节和维持游离脂肪酸在胞质内环境稳定的一个关键调节因子^[6]。颅脑外伤所致人体内环境稳态的改变能否通过尿L-FABP表达显示出来，目前少有研究，本研究重点探讨早期的尿L-FABP检测对病情严重程度及AKI发生的应用价值，为临床治疗提供参考。

随机选取2014年5月~2015年10月中南大学湘雅三医院神经外科收治的不同GCS评分的颅脑外伤患者65 例，伤后3 d 均未进行开颅手术治疗，其中男性38 例，女性27例，年龄45.5±8.6岁，按GCS评分分为4 组^[7-10]，GCS评分13~15 分轻型颅脑外伤A组15 例，9~ 12分中型颅脑外伤B组20例，6~8分重型颅脑外伤C组15例，3~5分重型颅脑外伤D组15例，每个评分5例，并选取同时期健康志愿者为正常对照组（15例）。所有入选者均排除肝、肾功能不全等基础代谢性疾病病史，实验组和对照组对象分别于伤后2、6、12、24、48、72 h留取静脉血和中段干净尿标本。根据AKI临床实践指南中提出的AKI诊断标准进行定义：在48 h内，血清肌酐2 次升高绝对值≥26.5 μmol/L（或上升≥0.3 mg/dl）^[11]。

收集健康志愿者和颅脑外伤患者起病后的清洁尿液20 mL 和外周静脉血液4 mL，离心后取上清液置-80 ℃冰箱保存待测，尿L-FABP采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测，试剂盒购自美国RD公司，血清SCr检测送医院生化室，使用美国罗氏公司试剂和日立生化分析仪器，自动进行生化检测。

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据采用均数±标准差来表示，多组间差异的比较采用单因素方差分析，组间差异性的比较采用LSD-T检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

根据表 1所示SCr的生化实验结果可以看出，实验A组患者SCr较正常对照组无明显增高（P>0.05），B组SCr较对照组增高，C、D组SCr较对照组增高更加明显（P<0.05）；实验组间SCr水平差异比较均有统计学意义（P<0.05）。随着GCS评分的降低，血SCr 水平逐渐升高，呈现负相关性（P<0.05，图 1），表明病情越严重，血肌酐升高越明显，出现急性肾损伤患者越多。

图 1(Figure 1)

图 1 血SCr与患者GCS评分关系 Figure 1 Relation between SCr level and GCS score.

实验A组尿L-FABP水平较对照组无明显增高（P> 0.05，表 1），实验B组尿L-FABP较对照组增高，C、D组尿L-FABP水平较对照组增高更加明显（P<0.05），各实验组间尿L-FABP水平差异比较均有统计学意义（P< 0.05）；随着患者GCS评分的降低（严重程度的增高），尿L-FABP水平逐渐增高，呈负相关性（P<0.05，图 2）。

表 1(Table 1)

表 1 实验组和对照组血SCr、尿L-FABP水平比较 Table 1 Comparison of SCr and urinary L-FABP levels in the case group and control group (Mean±SD) Time Blood SCr (μmol/L) Urine L-FABP (μg/mL) Control group A B C D Control group A B C D 2 h 67.0±8.6 66.2±8.6 69.8±8.0 72.5±8.6 76.3±9.0 2.05±0.28 2.48±0.32 5.15±0.46 7.24±0.54 8.87±0.65 6 h 66.7±8.3 69.5±7.5 72.1±6.1 78.6±8.2 86.5±8.2 2.12±0.23 3.36±0.34 6.58±0.46 8.89±0.65 10.68±0.86 12 h 66.5±7.6 70.8±7.7 75.0±6.8 81.0±9.2 90.3±10.2 2.01±0.19 2.65±0.32 6.25±0.51 8.35±0.63 9.86±0.85 24 h 67.2±8.1 72.3±8.9 78.8±8.6 90.2±10.6 96.6±12.3 1.98±0.24 2.37±0.28 5.45±0.34 7.34±0.45 8.58±0.67 48 h 66.6±7.6 71.0±7.2 76.5±7.4 86.3±8.2 92.8±9.9 2.03±0.16 2.67±0.25 5.12±0.38 7.12±0.44 8.25±0.54 72 h 67.1±7.5 70.2±5.9#* 72.6±8.0※* 82.5±7.5※* 89.5±9.5※* 1.95±0.23 2.36±0.21#* 4.46±0.39※* 6.12±0.42※* 7.34±0.52※* #P<0.05 vs control group; ※P<0.05 vs control group; *P<0.05 vs experimental groups.

表 1 实验组和对照组血SCr、尿L-FABP水平比较 Table 1 Comparison of SCr and urinary L-FABP levels in the case group and control group (Mean±SD)

图 2(Figure 2)

图 2 尿L-FABP与患者GCS评分关系 Figure 2 Relation between urinary L-FABP level and GCS score.

根据SCr的检测结果和AKI的诊断标准，实验C组5例和D组9例患者出现AKI，发生率约21.54%；轻型与中型颅脑外伤A、B组未见AKI，重型颅脑外伤患者发生AKI 的比率较轻型与中型颅脑外伤明显增高。14 例AKI患者中1例出现在伤后6 h，5例出现在伤后12 h，8 例出现在伤后24 h。

血SCr升高基本上发生在伤后12 h，高峰期集中在伤后24 h~48 h，诊断AKI时间在24 h 比较集中（见图 3）；尿L-FABP水平在2 h时就有升高，高峰期出现在伤后6 h，24 h后逐渐下降（图 4），尿L-FABP升高与SCr升高呈正相关性；尿L-FABP升高较血SCr升高出现早，AKI患者的尿L-FABP水平升高时间点较SCr升高时间点提前更加明显；根据C、D组患者是否发生AKI分为两组进行尿L-FABP水平比较，AKI患者尿L-FABP值为：11.02±1.54 μg/mL，非AKI 患者尿L-FABP 值为： 8.63±0.85 μg/mL，AKI组尿L-FABP水平升高更加明显（P<0.05）。

图 3(Figure 3)

图 3 不同时间点血SCr的变化情况 Figure 3 Changes of SCr level at different time points after the injury.

图 4(Figure 4)

图 4 不同时间点血尿L-FABP的变化情况 Figure 4 Changes of urinary L-FABP level at different time points after the injury.

急性颅脑外伤是病情危重疾病，其发病率占全身创伤的第2位，而致残及致死率更居于首位^[12-13]。早期病情判断是良好效果的前提和关键，准确地评估病情、发现AKI，对治疗和预后非常重要。以往的研究发现，患者血清心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）对于急性颅脑损伤患者早期诊断和预后判断具有一定的参考意义^[14]。

本研究采用单一的生物标志物尿L-FABP进行检测来反应颅脑外伤损伤的严重程度，发现颅脑外伤B、 C、D组尿L-FABP水平较对照组明显升高，A组轻型颅脑外伤患者尿L-FABP水平升高不明显，随着患者GCS 评分的降低（病情严重程度的增高），尿L-FABP水平逐渐升高，两者呈负相关性（P<0.05），提示尿L-FABP可用于判断颅脑外伤的严重程度。进一步证实了尿L-FABP水平与颅脑外伤所致全身多处功能损害的密切关系，这可能与L-FABP在颅脑外伤中结合并转运长链脂肪酸，参与细胞内信号转导，抗氧化作用，调节细胞的生长与增殖密切相关，病情严重时机体维持稳态需分泌更多的L-FABP 来进行调节^[15-17]。同时发现尿L-FABP水平在颅脑外伤后2 h时就有升高，高峰期出现在伤后6 h，24 h后逐渐下降，病情越严重出现升高的时间越早，尿L-FABP升高越明显，下降的时间晚，具体时间因为研究的时间不够长，无法准确地预知。因此尿L-FABP可以较早期预判颅脑外伤病情的严重程度，也符合国内外其他一些研究结果^[16-18]。

目前临床通常使用血肌酐和尿量作为AKI诊断标准，然而这些指标影响因素众多，当其出现显著性变化时，肾脏功能已严重受损，可能出现不可逆性损害，致其敏感性和特异性降低，无法早期诊断AKI。本研究通过检测血SCr，发现病情越严重，血SCr升高越明显，实验B组血SCr较对照组升高（P<0.05），C、D组SCr较对照组升高更加明显。同时检测尿L-FABP水平变化，与SCr变化相一致,提示尿L-FABP可以预测肾脏损害的发生。在变化时间点上，尿L-FABP水平升高时间点较血SCr升高时间点提前，说明尿L-FABP能更加早期地提示肾功能受损，是诊断肾损伤的潜在标志物，优于SCr。对病情比较重的C、D组AKI患者和非AKI患者尿L-FABP进行比较，AKI患者尿L-FABP升高更加明显，说明尿L-FABP变化更加敏感。这主要是颅脑外伤所致心、肾等各重要器官损害，受间脑调节中枢、丘脑下部垂体肾上腺皮质系统等多方面的控制，引起肾素-血管紧张素还有凝血活酶的增高，出现神经源性肾功能受损，在受损部位L-FABP蛋白表达上调，有利于肾小管的修复，所以尿L-FABP水平明显升高，国内外其他研究者结果也证实了本文的研究，基本保持一致^[17-20]。也有研究发现肾缺血后早期尿L-FABP水平与缺血时间、 肾小管周围毛细血管血流量及住院时间密切相关，在小鼠的缺血再灌注模型中尿L-FABP水平在再灌注后明显升高，远早于血肌酐升高的时间^{[19, 21]}，我们将在以后的研究中逐步证实。

L-FABP在肝脏中大量表达，因此尿L-FABP含量受到血的影响，其检测特异性和敏感性同样受到一定的限制。本研究发现尿L-FABP能在颅脑外伤病情判断和外伤后AKI预测中可作为一个敏感的早期生物学标识物，当然，本研究标本量不多，还不能明确AKI发生时尿L-FABP的具体增高值，相信越来越多的研究会给临床带来帮助。