慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。我国成人COPD的患病率约为5%~13%，其死亡率居所有疾病死因的第4位^[1]。随着吸烟人口增多、人口老龄化发展和环境污染加重，COPD的发病率将呈上升趋势，给家庭和社会造成巨大的经济负担^[2]。肺动脉高压是COPD常见的并发症之一，其存在增加了COPD急性发作的入院风险及COPD患者的病死率^[3-4]。因此早期诊断、治疗COPD继发性肺动脉高压对改善COPD预后有着重要的临床意义。

目前有多种血清学指标用于早期诊断COPD继发性肺动脉高压，如脑钠肽(BNP)、内皮素-1、C反应蛋白、白介素-6及肿瘤坏死因子-α等^[5-8]。糖类抗原CA125(CA125)是肺肿瘤标志物全套中的一个重要指标，不但广泛应用于呼吸系统疾病的诊断，而且在卵巢癌、胃肠道肿瘤、脑胶质瘤等疾病的诊断中具有重要价值^[9]，还可被用于慢性心力衰竭的鉴别诊断^[10]。最新研究表明^[11]，CA125在继发肺动脉高压的稳定期COPD患者血清中显著升高，且与肺动脉收缩压(PASP)呈正相关，提示CA125可被用于判断稳定期COPD患者是否合并肺动脉高压。CA125的表达受机体炎症反应影响^[12]，当COPD患者因感染而处于急性加重期(AECOPD)时，血清CA125的表达水平及其与肺动脉高压的关系，迄今仍不清楚。为此，本研究旨在观察CA125在AECOPD伴或不伴肺动脉高压患者血清中水平，为早期识别AECOPD继发性肺动脉高压提供可靠的血清学指标。

研究对象来源于西安交通大学第二附属医院呼吸内科2014年1月~2014年12月收治的AECOPD患者。入院标准符合2013年GOLD指南新制定的COPD诊断标准^[13]；通过多普勒心脏彩超检测三尖瓣返流压差，计算PASP，PASP大于35 mmHg认为存在肺动脉高压^[14]。排除恶性肿瘤、冠心病、左心功能不全、原发性肺动脉高压、肺栓塞、糖尿病、支气管哮喘、活动性肺结核、支气管扩张及肾功能不全的患者。入院后所有患者均行详细的问诊、体格检查、心脏彩超和肺功能检查。根据临床症状及心脏彩超结果，将入选患者分为以下两组：AECOPD合并肺动脉高压组，46例，年龄65±8岁，其中男性33例；单纯AECOPD组，46例，年龄63±7岁，其中男性31例。另选取本院体检中心38例肺功能正常者作为健康对照组，年龄64±9岁，其中男性27例。本研究通过西安交通大学第二附属医院医学伦理委员会审核，并获得研究对象的知情同意。

采用德国耶格公司MasterScreen肺功能仪进行肺功能检测。由有经验的超声专家以Nemio17彩色多普勒超声检测三尖瓣返流量，估测PASP。于入院次日空腹抽取AECOPD患者静脉血3 mL，健康对照组于体检当日空腹抽取静脉血3 mL，之后应用低温离心机以4000 r/min于4 ℃下离心10 min，分离血清，采用电化学发光法检测肺肿瘤标志物全套水平(癌胚抗原CEA、神经元特异性烯醇化酶NSE、非小细胞肺癌相关抗原CYFRA、糖类抗原125CA125和胃泌素释放肽前体PROGRP)，并应用化学发光法测定BNP水平。

采用SPSS 17.0统计软件分析。数据以均数±标准差或频数或百分比表示。两组计量资料的比较采用两独立样本t检验，多组计量资料的比较采用单因素方差分析检验，计数资料的比较采用卡方检验。相关性分析：当被检验的两个变量均为正态分布时，采用Pearson直线相关分析；当两个变量不全为正态分布时，采用Spearman秩相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

AECOPD合并肺动脉高压组、单纯AECOPD组及健康对照组的基本资料见表 1。研究显示，年龄、性别、体质量指数、吸烟指数在各组之间无统计学差异(P > 0.05)。其中AECOPD合并肺动脉高压组合并高血压5例，单纯AECOPD组合并高血压6例，健康对照组合并高血压5例，各组间比较无统计学差异(P > 0.05)。依据三尖瓣返流压差估算PASP，结果显示AECOPD合并肺动脉高压组的PASP为56.2±11.9 mmHg，单纯AECOPD及健康对照组均无肺动脉高压(PASP < 35 mmHg)。与健康对照组相比，AECOPD合并肺动脉高压或无肺动脉高压组的FEV₁%预计值、FEV₁/FVC均显著降低，且AECOPD合并肺动脉高压组的肺功能最差，各组间比较有统计学差异(P < 0.05)。AECOPD合并肺动脉高压组患者的PaO₂(51.3±9.28)和PaCO₂(48.7±7.47)较单纯AECOPD组(63.3±6.34，40.7±6.31)显著加重(P < 0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 研究对象的基本资料比较 Table 1 General demographic and clinical data of the 3 groups Parameter AECOPD with pulmonary hypertension Pure AECOPD Healthy control P Number 46 46 38 Age(year) 65±8 63±7 64±9 >0.05 Gender  Male 33 31 27 >0.05  Female 13 15 11 >0.05 BMI(kg/m2) 23.5±3.21 22.7±2.56 23.6±3.11 >0.05 Smoking index(pack-years) 40.3±13.3 39.3±14.3. 38.7±14.2 >0.05 Hypertension(%) 10.9 13 13.2 >0.05 PASP(mmHg) 56.2±11.9 < 35 < 35 NA FEV1(% predicted) 48.9±7.34 55.8±9.62 96.8±11.2 < 0.05 FEV1/FVC(%) 46.4±5.11 51.3±4.76 87.6±5.67 < 0.05 PaO2(mmHg) 51.3±9.28 63.3±6.34 NA < 0.05 PaCO2(mmHg) 48.7±7.47 40.7±6.31 NA < 0.05 BMI: Body mass index; PASP: Pulmonary arterial systolic pressure; FEV1: Forced expiratory volume in one second; FVC: Forced vital capacity; PaO2: Partial pressure of oxygen in arterial blood; PaCO2: Partial pressure of carbon dioxide in arterial blood.

表 1 研究对象的基本资料比较 Table 1 General demographic and clinical data of the 3 groups

血清学检测显示，单纯AECOPD组患者的血清CA125水平较健康对照组显著升高(27.4±5.67 vs 14.7±2.11 U/mL，P < 0.05)，当AECOPD合并肺动脉高压时血清CA125水平(37.2±6.64 U/mL)将进一步升高(P < 0.05，表 2和图 1)。然而其它肺肿瘤标志物CEA、NSE、CYFRA、PROGRP的血清水平在各组间比较无统计学差异(P > 0.05，表 2)。AECOPD合并肺动脉高压组患者的血清BNP水平(183±45.4 pg/mL)亦高于单纯AECOPD组(101±22.6 pg/mL)，差异有统计学意义(P < 0.05，表 2)。

图 1(Figure 1)

图 1 血清CA125在各组中水平 Figure 1 Comparison of serum levels of CA125 among the 3 groups. A: AECOPD with pulmonary hypertension group; B: AECOPD group; C: Healthy control group. *P < 0.05 vs group C; #P < 0.05 vs group B.

表 2(Table 2)

表 2 血清肺肿瘤标志物和BNP检测结果 Table 2 Serum levels of lung tumor markers and BNP in the 3 groups Parameter AECOPD with pulmonary hypertension Pure AECOPD Healthy control P CEA(ng/mL) 2.24±0.45 2.47±0.51 2.39±0.48 >0.05 NSE(ng/mL) 10.19±2.19 12.37±1.68 11.19±1.21 >0.05 CYFRA(ng/mL) 2.77±0.34 2.96±0.41 2.67±0.47 >0.05 CA125(U/mL) 37.2±6.64 27.4±5.67 14.7±2.11 < 0.05 PROGRP(pg/mL) 49.2±5.78 45.32±4.77 44.21±6.78 >0.05 BNP(pg/mL) 183±45.4 101±22.6 NA < 0.05 CEA: Carcinoembryonic antigen; NSE: Neuron specific enolase; CYFRA: Cytokeratin 19 fragment; CA125: Carbohydrate antigen 125; PROGRP: Pro-gastrin-releasing peptide; BNP: Brain natriuretic peptide.

表 2 血清肺肿瘤标志物和BNP检测结果 Table 2 Serum levels of lung tumor markers and BNP in the 3 groups

K-S法正态性检验显示，AECOPD合并肺动脉高压组患者的血清CA125、PASP、BNP的P值均大于0.10，可视为正态分布资料，因此它们之间的相关性检验采用Pearson直线相关分析。相关分析结果表明，AECOPD合并肺动脉高压组患者血清CA125与PASP及BNP均呈正相关(r=0.489，P=0.001，r=0.529，P < 0.001，respectively)，见图 2。此外，AECOPD合并肺动脉高压组患者的血清BNP与PASP亦呈正相关(r=0.753，P < 0.001)。

图 2(Figure 2)

图 2 AECOPD合并肺动脉高压组患者血清CA125与肺动脉收缩压、脑钠肽的相关性 Figure 2 Correlations of serum CA125 with PASP (A) and BNP (B) in AECOPD patients with pulmonary hypertension.

COPD是多种因素参与的气道慢性炎症性疾病，除肺部炎症反应外，全身炎症应答亦参与其发病过程^[15]。且进一步研究表明，COPD患者的炎症反应强度与肺功能呈负相关^[16-17]。在本研究中，我们虽未测定C反应蛋白、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α等炎症指标的水平，但通过肺功能和动脉血气分析，我们推测AECOPD合并肺动脉高压组患者的炎症反应更为强烈。在COPD病程中，多种炎症介质及缺氧可破坏肺部毛细管血管，微血管床重构，甚至微血栓形成，增加了肺循环阻力，导致肺动脉压力升高。目前虽然心脏彩超可确诊COPD继发肺动脉高压，但由于心脏彩超医生的临床经验不足或三尖瓣返流不明显，部分早期肺动脉高压患者可能被漏诊。近年已有多种血清学指标被用于早期预测或诊断COPD患者中肺动脉高压的发生^[18]，但有关CA125在本病中作用的研究仍相对较少。

CA125是一种糖蛋白，正常人的平均水平≤35 U/mL，当超过正常水平两倍时，需进一步完善相关检查排除恶性肿瘤，尤其对卵巢肿瘤有重要意义^[19]。已有文献报道^{[10, 20]}，CA125还可被用于心力衰竭的鉴别诊断。进一步研究发现^[21]，CA125与慢性心力衰竭的严重程度及液体潴留有关，但与射血分数、左心室内径无关；右心功能不全时，CA125与右心室腔扩大有关，但通过对肺动脉压力等多个变量校正后，发现升高的CA125仅仅与右心功能不全有关。以上研究提示，心腔压力增加可能是血清CA125表达水平上调的一个机制。

目前已有少许研究探索CA125在COPD继发肺动脉高压中的作用^{[11, 22]}。研究显示^[11]，与单纯稳定期COPD患者相比，CA125在继发肺动脉高压的稳定期COPD患者血清中显著升高，且与PASP呈正相关，提示CA125可用于识别稳定期COPD继发肺动脉高压。然而血清CA125是否依然能够反应AECOPD合并肺动脉高压，目前仍不清楚。为此，本研究对可能影响CA125的因素(年龄、性别、体质量指数、吸烟指数及高血压)在各观察组进行充分匹配后，研究表明单纯AECOPD组患者的血清CA125明显升高，当合并肺动脉高压时进一步升高，且与PASP呈正相关，这与CA125在继发肺动脉高压的稳定期COPD患者血清中的变化趋势保持一致^[11]。BNP作为COPD继发肺动脉高压的一个独立预测指标^[5]，本研究亦发现AECOPD合并肺动脉高压组患者的BNP明显升高，且与CA125、PASP呈正相关。因此，CA125的升高与AECOPD临床状态及其恶化有一定的相关性，可用于早期识别AECOPD患者中肺动脉高压的发生。

综上所述，本研究发现CA125不仅在单纯AECOPD患者血清中显著升高，且随着AECOPD患者肺动脉高压的出现更进一步增加，提示早期、动态监测血清CA125水平变化，能够及时发现和估测AECOPD患者肺动脉高压的发生。在后续研究中，我们将观察CA125在COPD继发肺动脉高压患者(急性加重期、稳定期)血清中的动态变化，为进一步明确血清CA125在COPD中的临床价值提供有益数据。