恩替卡韦（ETV）是一种单磷酸腺苷的戊环核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。有报道1例e 抗原阴性慢性乙型肝炎（CHB）初治患者，使用ETV 治疗后，第78 周时发生HBsAg 血清学转换^[1]。ETV和聚乙二醇干扰素均为目前治疗CHB的一线药物，两者联合或加用或序贯治疗可能有助于提高疗效，获得免疫学应答。然而，这些治疗方案由于缺乏足够的临床证据，尚未被国内外指南与共识推荐使用^[2-4]。

对于IFN-α序贯ETV治疗方案用于HBeAg 阴性CHB，也在探索研究中^[4]。这一方案引起HBsAg血清转换的报道更为少见。本文报道1例患者使用IFN-α 2b治疗效果不佳改用ETV治疗多年后出现HBsAg血清转换，抗-HBs阳性。报道如下。

患者陈某，男性，48岁，10年前发现HBsAg、HBeAg阳性，ALT正常。因右上腹不适、乏力1 月，当时ALT59 U/L，HBV DNA 3.2×10⁵ copies/mL，于2002年1月3日入院，入院时HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性，未重叠或合并其他肝炎；予以水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、维生素E、大黄庶虫丸等护肝治疗。2006年4月2日感乏力2 周入院，伴有纳差、腹胀。ALT 471 U/L、T.Bil11.8 μmol/L。体格检查：体温：36.5 ℃，脉搏：76/min，呼吸：20/min，血压：111/77 mmHg。皮肤巩膜无黄染，肝掌（+），无蜘蛛痣，腹平软，肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛。

入院时测血清HBV DNA copies 8.06×106 mL，AFP 32.2 ng/mL。血生化：ALT 676 U/L、AST 712 U/L、ALP 80 U/L、γ-GT 134 U/L。血清HBsAg、抗-HBe、抗-HBc 阳性，而HAV、HCV、HDV、HEV等血清学标志物阴性。4 月17 日复查生化：ALT 204 U/L，T.Bil32.8 μmol/L。HBV DNA copies 2.83×10⁹ mL。

腹部B超示：肝大小正常，左肝前叶稍强回声团，性质待定；胆囊炎，胆囊多发性息肉；脾厚4.2 cm，未见占位。

本例确诊为HBeAg阴性CHB。因患者肝功能反复异常，DNA 定量逐渐升高。4 月18 日开始使用IFN-α 2b，商品名“英特龙”，5×106 U/次，皮下注射，每周3次，4月24日ALT 100 U/L、AST 49 U/L、ALP 80 U/L、γ-GT 117 U/L。出院后继续注射英特龙，5月16日ALT95 U/L、AST 51 U/L，11月11 日至12月28日ALT 42~47 U/L、AST 35~37 U/L。2007 年3 月6 日~5 月17 日ALT 34~35 U/L、AST 25~28 U/L。但是HBV DNA一直未转阴，2007年5月17日为1.22×103 mL。5月22日起停用英特龙，1月后ALT再次升高，开始服用ETV（商品名：博路定），0.5 mg/次，1次/d。从2007年9月6日起HBV DNA转阴至今；2014月6月19日血清HBsAg转阴，随之出现抗-HBs阳性（使用雅培试剂化学发光法定量检测结果）（图 1）。

图 1(Figure 1)

图 1 ETV治疗期间患者肝功能和乙肝血清学标志物动态变化 Figure 1 Changes of liver functions and serological markers for HBV during entecavir treatment. Both hepatitis B surface antigen and anti-HBs were detected using Abbott architect quantitative assay.

ETV作为一种强效低耐药的抗乙肝病毒药物，被推荐为一线抗乙肝病毒药物。即使是使用ETV治疗CHB的亚洲患者，其HBsAg消失发生率很低^[5]。一项我国对HBeAg阳性的CHB初治患者回顾性研究^[6]显示，普通干扰素组比ETV组的HBsAg清除率有所增加，分别为1.18%、0.47%。HBsAg的消失与HBV基因型、宿主因素（如感染年龄、性别、遗传背景等）、治疗前后HBsAg 动态水平等有关。抗乙肝病毒治疗后发生HBsAg消失的CHB患者，将大大降低今后发展至肝硬化的风险，有可能减少肝癌的发生。

现有研究显示，与口服核苷（酸）类似物比较，聚乙二醇干扰素α治疗CHB患者能获得较好的免疫学应答，如HBeAg 血清学转换，乃至HBsAg 的消失和/或抗-HBs的出现。Papatheodoridis等^[7]研究表明，114例HBeAg阴性CHB患者经4年恩替卡韦治疗，仅有3.5%（4 例）希腊裔患者出现HBsAg消失，这与血清HBsAg下降水平密切相关。在这一人群中感染HBV基因型95%以上的为D型。近来的一项841例ETV初治CHB患者研究，其中83%为亚洲人，36%为HBeAg阳性，5年内HBsAg累计消失率只有4.6%^[8]。为了提高CHB患者治疗免疫应答率，Ning等^[9]使用ETV-干扰素序贯治疗方案，序贯治疗组患者HBsAg血清学转换率为4.3%，明显高于ETV治疗组（0%）。王欣欣等^[10]则针对干扰素治疗24周应答不佳的HBeAg阳性CHB患者更换方案，表明联合ETV等药物后，有助于提高CHB患者HBeAg血清学转换率。近来有研究^[11]显示，序贯替比夫定组比序贯ETV可获得更高的HBeAg血清学转换。上述序贯治疗主要是针对HBeAg阳性者，却很少对HBeAg阴性CHB患者进行研究，因而有必要对此加以探索。通过优化抗病毒治疗，期待更多的CHB患者达到HBsAg消失，甚至出现HBsAg血清学转换，即“临床治愈”的这一终点目标。

本例为男性HBeAg阴性CHB患者，在普通干扰素治疗1 年后疗效欠佳，且再度复发后进行长期ETV治疗，早期获得快速病毒学和生化学应答，患者血清HBVDNA持续阴性以及ALT正常7年。治疗7年后出现血清HBsAg消失而且发生血清学转换。由此看来，对于干扰素治疗6 月~1 年疗效不佳我国基因B或C型的CHB患者，序贯ETV等强效抗病毒治疗，并延长疗程，将有可能达到我国指南所要求的临床治愈。