孕妇营养过剩是我国妊娠期糖尿病（GDM）发生率上升的重要原因，胰岛素抵抗（IR）及由于胰岛素抵抗带来的糖脂代谢紊乱是目前公认的GDM发病的生理病理基础之一，也被认为是GDM的始发因素^[1-3]。至今为止GDM 的病因并未完全明确，众多研究一致认为 GDM的发生、发展存在多种因素的共同作用^[4-5]。近年来，内脏脂肪调节糖脂代谢的内分泌功能尤其是脂肪因子（Adipokines）与IR的关联性日益受到重视，已成为新的研究热点^[6-7]。omentin-1及chemerin是近年来新发现的脂肪因子，目前的研究报道，多数是基于各脂肪因子在网膜组织或脂肪细胞的具体表达研究，重在揭示脂肪因子本身可能的具体作用，较少从宏观上阐明脂肪因子与GDM患者机体多种因素的相互作用，并且存在各种争议^[8-10]。课题组前期研究中，发现脂肪因子omentin-1 及chemerin在GDM孕妇网膜脂肪组织中优势表达，且网膜脂肪组织omentin-1及chemerin mRNA表达水平与血糖、HOMA-IR等胰岛素敏感指标、及GDM慢性炎症反应密切相关^[11]。本课题拟从另外一个角度，通过检测及分析GDM孕妇及对照组产前血清中omentin-1、 chemerin水平，血脂、血糖代谢指标、胰岛素敏感指标、 炎症指标等，综合分析脂肪因子omentin-1、chemerin与上述指标以及GDM孕妇一般临床特征之间的关系，从整体水平上探讨两脂肪因子与GDM患者机体多种因素的相关性，为制定预防、预测和干预GDM策略、改善母婴结局提供科学依据。

2013年1月~2015年12月昆明医科大学第一附属医院门诊产检孕妇，首诊时（孕12周以前）识别GDM高危因素，具有GDM高危因素者于妊娠 12 周前进行75 g 口服葡萄糖耐量试验（OGTT），如果 OGTT正常以及低危孕妇于妊娠28~30周行OGTT再次筛查。妊娠期糖尿病诊断标准（2011 年ADA推荐 GDM诊断标准）：空腹血糖>5.1 mmol/L、口服75 g葡萄糖后1 h血糖>10.0 mmol/L、口服75 g葡萄糖后2 h血糖 >8.5 mmol/L，以上3项任意一项异常即可明确诊断为 GDM^[14]。经筛选，入组患者85例，年龄21~36岁，平均 28.13岁，孕周34~40周，平均38.14周。

同期选择与每个GDM病例相匹配的正常糖耐量（NGT）孕妇作为本研究的对照组。 匹配条件为年龄、孕周、产次等方面差异无统计学意义 （P>0.05），并在我院同年分娩。入组85例，年龄21~37岁， 平均27.84岁，孕周35~40周，平均38.71周。

（1）本次妊娠前无高血压、肾脏、心血管、肝脏或糖尿病等疾病者；（2）未曾服用过可能干扰糖、脂代谢药物者 （如消炎痛、酚妥拉明、速尿、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、 可的松等）；（3）无内分泌疾病（如甲亢、甲减、柯兴氏综合征）；（4）非吸烟者。本研究经医院医学伦理委员会批准，研究方案符合医学伦理道德规范，研究对象签署知情同意书后纳入研究。

记录研究对象的年龄、孕产次、身高、孕前及分娩前的体质量，计算孕期增重、孕前及分娩前的体质量指数（BMI），BMI=体质量（kg）/身高（m²）。使用我国标准：（1）正常：BMI 18.5~23.9；（2)肥胖：BMI≥28。

全部研究对象于入院后次日清晨采集空腹静脉全血做如下检测：（1）罗氏C311生化分析仪己糖激酶法测定空腹血糖（FPG）、葡萄糖耐量试验 （OGTT），酶比色法测定总胆固醇（TC）、甘油三酯 （TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），免疫比浊法测定超敏C 反应蛋白 （hs-CRP）；（2）罗氏e401电化学发光法测定空腹胰岛素 （FINS）；（3）ELISA 双抗体夹心法测定血清omentin-1 及chemerin。

HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，以衡量机体对胰岛素敏感性和胰岛素抵抗程度。HOMA-IR 绝对值越大说明胰岛素敏感性越低即胰岛素抵抗程度越强。

运用SPSS20.0 软件进行数据统计处理，正态分布计量资料以均数±标准差表示，多组数据比较使用方差分析，两两比较使用t检验，非正态分布的计量资料以中位数表示，采用Mann-Whitney U检验，以P<0.05为差异具有统计学意义；变量之间的相关性分析，使用 Spearman或Pearson相关分析，以P<0.05为相关具有统计学意义；多个自变量与一个应变量之间的线性关系， 使用多元逐步回归分析，P<0.05为具有统计学意义。

比较 GDM组孕妇孕前BMI、产前BMI、hs-CRP、血脂、 血糖、FINS、HOMA-IR、血清chemerin均明显高于对照组，而血清omentin-1则明显低于对照组（表 1）。

表 1(Table 1)

表 1 GDM组和NGT组的一般临床特征及实验室指标比较 Table 1 Comparison of clinical characteristics and laboratory indexes in GDM and NGT groups (n=85) Factor GDM NGT t P Age (year) 28.13±4.26 27.84±4.45 1.142 0.259 Gestational week (week) 38.14±1.78 38.71±1.83 0.125 0.872 Pregnancy BMI (kg/m2) 23.57±1.55 20.07±2.08 1.504 0.031 prenatal BMI (kg/m2) 30.57±1.55 27.14±2.50 1.307 0.035 Neonatal birth weight (g) 3353±340 3427±487 0.019 0.546 TC (mmol/L) 6.48±0.86 5.05±0.69 1.985 0.021 TG (mmol/L) 3.35±0.93 2.28±0.62 1.426 0.037 HDL (mmol/L) 1.85±0.37 1.95±0.44 -0.914 0.365 LDL (mmol/L) 3.17±0.69 2.10±0.59 1.353 0.045 hs-CRP (mg/L) 5.82 (2.57, 25.23) 3.76 (0.57, 9.76) 2.163 0.035 FPG (mmol/L） 6.04±2.23 4.19±0.52 3.417 0.014 OGTT2h (mmol/L) 9.41±2.55 7.65±1.83 2.549 0.027 FINS (mU/mL) 11.73 (7.05, 57.59) 5.95 (0.38, 39.10) 2.405 0.020 HOMA-IR 2.32 (1.01, 15.00) 1.295 (0.07, 7.30) 2.842 0.007 Omentin-1 (ng/mL) 216.41±51.33 355.94±42.61 -6.517 0.000 Chemerin (ng/mL) 9.12±0.75 6.47±0.59 5.574 0.000

表 1 GDM组和NGT组的一般临床特征及实验室指标比较 Table 1 Comparison of clinical characteristics and laboratory indexes in GDM and NGT groups (n=85)

按产前BMI<28（非肥胖）或≥28 kg/m²（肥胖）把各组孕妇分为两亚组。血清omentin-1水平表现为：肥胖 GDM<非肥胖GDM≈肥胖NGT<非肥胖NGT，以肥胖 GDM孕妇下降最为明显；血清chemerin水平表现为：肥胖GDM>非肥胖GDM≈肥胖NGT>非肥胖NGT，以肥胖GDM孕妇升高最为明显（表 2）。

表 2(Table 2)

表 2 血清omentin-1、chemerin 在不同BMI（kg/m2）情况下的比较 Table 2 Comparison of serum omentin-1 and chemerin levels in obese and non-obese subjects in the two groups (ng/mL, Mean±SD) Groups Omentin-1 Chemerin GDM obesity (n=62) 202.32±70.18☆★ 9.41±0.75☆★ non-obese (n=23) 245.11±63.54☆ 8.95±0.61☆ NGT obesity (n=33) 255.23±61.18 8.77±0.67 non-obese (n=52) 284.13±57.41 8.41±0.68 F 48.14 35.75 P 0.004 0.013 ☆P<0.05 vs non-obese NGT group; ★P<0.05 vs obesity NGT group.

表 2 血清omentin-1、chemerin 在不同BMI（kg/m2）情况下的比较 Table 2 Comparison of serum omentin-1 and chemerin levels in obese and non-obese subjects in the two groups (ng/mL, Mean±SD)

分别以血清omentin-1、chemerin为因变量，分别赋值产前BMI≥28 kg/m²=1，<28 kg/m²=0；HOMA-IR≥2= 1，HOMA-IR<2=0，析因分析显示，产前BMI≥28 kg/m² 及HOMA-IR≥2时，血清omentin-1水平均明显降低，若两者同时存在，血清中omentin-1 水平降低更为显著 （表 3）。产前BMI≥28 kg/m²血清chemerin 明显升高， 但HOMA-IR≥2 血清chemerin 变化不明显，两者同时存在则明显升高（表 4）。

表 3(Table 3)

表 3 血清omentin-1与肥胖及胰岛素抵抗析因分析 Table 3 Factorial analysis of serum omentin -1,obesity and insulin resistance Parameters B t P 95% CI Lower limit Upper limit BMI 40.03 6.40 0 27.76 52.29 HOMA-IR 17.27 3.48 0.035 25.03 89.50 BMI*HOMA-IR 30.59 3.51 0.000 13.50 47.68

表 3 血清omentin-1与肥胖及胰岛素抵抗析因分析 Table 3 Factorial analysis of serum omentin -1,obesity and insulin resistance

表 4(Table 4)

表 4 血清chemerin与肥胖及胰岛素抵抗析因分析 Table 4 Factorial analysis of serum chemerin, obesity and insulin resistance Parameters B t P 95% CI Lower limit Upper limit BMI 409.719 8.015 0 309.440 509.997 HOMA-IR 670.867 1.994 0.074 507.374 834.360 BMI*HOMA-IR 593.533 8.336 0.004 733.202 453.865

表 4 血清chemerin与肥胖及胰岛素抵抗析因分析 Table 4 Factorial analysis of serum chemerin, obesity and insulin resistance

间的相关性分析 Spearman 相关性分析显示：血清omentin-1 与 HDL 明显正相关，而与孕前BMI、产前BMI、FPG、 FINS 及HOMA-IR 明显负相关；chemerin 与TC、TG、 hs-CRP及FPG明显正相关；omentin-1和chemerin之间无明显相关性（P=0.301，表 5）。

表 5(Table 5)

表 5 血清omentin-1和chemerin之间及与各机体参数的相关性分析 Table 5 Correlation analysis among serum omentin-1, chemerin and other parameters Factors Omentin-1 Chemerin r P r P Pregnancy BMI (kg/m2) -0.453b 0.001 0.054 0.702 prenatal BMI (kg/m2) -0.383b 0.005 0.110 0.439 Neonatal birth weight (g) -0.059 0.694 0.146 0.301 TC (mmol/L) -0.190 0.176 0.402 a 0.003 TG (mmol/L) -0.094 0.507 0.400 a 0.003 HDL (mmol/L) 0.374a 0.006 0.213 0.129 LDL (mmol/L) 0.13 0.928 -0.218 0.121 hs-CRP (mmol/L) 0.184 0.191 0.325 a 0.019 FPG (mmol/L） -0.474b 0.000 0.452 a 0.001 OGTT2h (mmol/L) -0.057 0.690 0.139 0.326 FINS (lU/mL) -0.343b 0.012 0.221 0.115 HOMA-IR -0.367b 0.007 0.236 0.091 Omentin-1 - - -0.146 0.301 Chemerin -0.146 0.301 - -

表 5 血清omentin-1和chemerin之间及与各机体参数的相关性分析 Table 5 Correlation analysis among serum omentin-1, chemerin and other parameters

与临床指标之间的关系孕前BMI、TG、FPG、FINS 是GDM 血清中omentin-1的独立影响因素（表 6）；TG、LDL、hs-CRP是 GDM血清chemerin的独立影响因素（表 7）。

表 6(Table 6)

表 6 GDM孕妇血清omentin-1影响因素分析 Table 6 Analysis of factors affecting serum omentin-1 Independent variable Beta P Pregnancy BMI -0.438 0.001 TG -0.371 0.004 FPG 0.392 0.005 FINS 0.306 0.014

表 6 GDM孕妇血清omentin-1影响因素分析 Table 6 Analysis of factors affecting serum omentin-1

表 7(Table 7)

表 7 GDM血清chemerin影响因素分析 Table 7 Analysis of factors affecting serum chemerin Independent variable Beta P TG 0.404 0.002 LDL 0.214 0.048 hs-CRP 0.315 0.012

表 7 GDM血清chemerin影响因素分析 Table 7 Analysis of factors affecting serum chemerin

妊娠期糖尿病（GDM）被认为是早期的2型糖尿病 （T2DM），其短期影响往往是孕妇羊水过多、新生儿低血糖、巨大儿、产后大出血、难产等的危险性增加，其长期影响则表现为GDM孕妇首诊之后10~15年内患2型糖尿病的几率高达50%~60%，尤其集中于产后前5年， 是中老年女性2型糖尿病患者的主要来源，其子代极易出现生长速度过快、青春期肥胖、糖耐量受损或糖尿病等，严重威胁孕妇及其子代健康^[12-13]。近年来，全球 GDM发病率持续升高，包括我国在内的发展中国家形势更为严峻，我国已经成为世界第一糖尿病大国，患病人数已达1.5 亿，GDM发病率已上升至妊娠妇女的 17.5%^[14]。且随着我国“全面二孩”政策的放开，高龄孕妇的增加，预计GDM的发病率将进一步上升，GDM对母体和子代带来的短期和长期影响以及不断上升的 GDM患病率，将会成为困扰中国女性健康及优生优育的严重问题之一。探索GDM发病机理，从病因学上寻找GDM防治的关键靶点，为GDM治疗策略提供线索， 具有极其重要的价值和意义。

在本课题中，涉及的两组孕妇基本均为足月初产妇，GDM对象为经饮食、运动控制，未使用胰岛素的孕妇，对照组仅匹配年龄和孕周，不控制其他因素。结果发现，GDM 孕妇组孕前BMI、产前BMI、TC、TG、 LDL、FPG、OGTT2h、FINS、HOMA-IR、hs-CRP、血清 chemerin 均明显高于对照组（NGT 组），而血清 omentin-1则明显低于对照组。BMI是反映身体肥胖指数的标志，BMI 越高提示肥胖程度越高，在我国把 BMI≥28 kg/m²作为肥胖的标准。FINS 的升高，说明 GDM同2 型糖尿病，也属于非胰岛素依赖性糖尿病， 由于血糖升高，刺激机体胰岛素代偿性分泌增加，机体存在胰岛素抵抗。FPG、FINS的升高，导致计算出的 HOMA-IR也存在明显升高。HOMA-IR是衡量胰岛素抵抗的程度的标志，正常个体的HOMA-IR为1，随胰岛素抵抗程度越高，HOMA-IR>1，绝对值越高，胰岛素抵抗程度越高。在研究中发现GDM孕妇血清hs-CRP 显著高于对照组，说明GDM孕妇多处于低水平炎症反应状态，而hs-CRP的升高，也是胰岛素抵抗表现之一。 上述结果说明，GDM孕妇普遍存在孕前肥胖、高血糖、高血脂、高胰岛素血症且伴有胰岛素抵抗及慢性炎症状态。

Omentin-1是近年来新发现的脂肪因子，具体作用尚不明确。有报道认为染色体1q22-23是2型糖尿病发生的重要区域，而omentin-1基因也恰好处于此区域，据此推测omentin-1可能与2型糖尿病密切相关，是2型糖尿病的重要候选基因^[15-16]。另外一些研究提出血清 omentin-1的变化是糖脂代谢紊乱的标志之一，在肥胖及糖耐量受损人群中，血清omentin-1与体质量BMI、腰臀比、体脂肪指数、胰岛素敏感、hs-CRP及血管舒张密切相关，而在正常人群，omentin-1仅与血管舒张相关， 与胰岛素敏感指标（空腹胰岛素、HOMA-IR等）无显著关系^[17-18]。

在本研究中，发现GDM孕妇血清中omentin-1 显著降低，表现为：肥胖GDM<非肥胖GDM≈肥胖NGT< 非肥胖NGT，以肥胖GDM孕妇下降最为明显。可见， 肥胖和GDM是影响omentin-1 水平的重要因素，可能存在肥胖后脂肪的过度蓄积抑制了omentin-1的表达， 或者是通过某种机制造成了omentin-1的过度消耗。随后的析因分析显示，产前BMI≥28 kg/m² 或HOMAIR≥ 2时，血清omentin-1水平均明显降低，若两者同时存在，血清中omentin-1水平降低更为显著。证实血清 omentin-1水平确实与肥胖有关，并且，还受机体胰岛素抵抗程度的影响，机体发生胰岛素抵抗越严重，则血清 omentin-1水平越低。若肥胖和IR两者并存，则会出现效果的叠加，加剧血清omentin-1水平的下降。在课题组随后的相关分析中发现，血清omentin-1与HDL明显正相关，而与孕前BMI、产前BMI、FPG、FINS 及 HOMA-IR明显负相关。推测GDM血清omentin-1 的下降可能参与了GDM糖脂代谢紊乱的形成，但其调节机制尚有待进一步的深入研究。多重线性逐步回归分析结果显示，孕前BMI、TG 、FPG、FINS是GDM血清中 omentin-1的独立影响因素。说明妊娠妇女孕前BMI， 妊娠期TG、FPG、FINS与血清omentin-1 密切相关，血清omentin-1主要受影响于GDM的孕前肥胖（BMI），糖脂代谢紊乱（FPG、TG）和胰岛素抵抗状态（FINS），与 Kim等^[19]报道不同的是，omentin-1与机体的炎症状态并不相关。血清omentin-1 的下降是GDM肥胖、糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗状态的一种表现。可以反映孕妇糖脂代谢紊乱程度和胰岛素抵抗程度，其值越低，表明GDM的糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗程度越重，并且， 从上述omentin-1与孕前肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗状态密切相关，我们推测其水平降低可能是构成胰岛素抵抗的病理生理基础之一，可能是GDM发生、发展的重要环节。

Chemerin最初仅被认为是一种趋化因子，趋化未成熟的树突状细胞和巨噬细胞，在介导炎症方面有重要作用^[20]。目前为止，chernerin的确切生理作用并不十分清楚。有理论认为脂肪的蓄积及脂肪细胞体积的增大可使脂肪细胞chemerin 的合成及分泌增多，chemerin 可促进脂肪细胞的分化成熟及脂代谢，如此反复可引起更高水平chemerin的表达^[21]，肥胖及chemerin的高表达促进系统性炎症的发生，加剧肥胖及脂代谢紊乱的发生，高TG 则可促进脂肪组织分泌更高水平 chemerin^[22]。动物模型实验报道，重组chemerin不影响正常大鼠的糖耐量，但可加剧肥胖及糖尿病大鼠的糖耐量受损^[23]。

在本研究中，发现GDM孕妇血清中chemerin显著升高，表现为：肥胖GDM>非肥胖GDM≈肥胖NGT>非肥胖NGT，以肥胖GDM 孕妇升高最为明显。提示 chemerin与omentin-1一样，与妊娠妇女的肥胖及GDM 存在密切联系。但GDM血清chemerin水平可能存在争议，有学者报道GDM孕妇与正常孕妇血清chemerin 水平并无差异^[24]，与本课题结果明显不同，经分析，可能是其GDM组均为已使用胰岛素控制血糖稳定后采集的样本，胰岛素的使用及空腹血糖的降低可能是两组孕妇血清chemerin水平无差异的原因。而本研究析因分析显示，产前BMI≥28 kg/m²血清chemerin 明显升高， 但HOMA-IR≥2 血清chemerin 变化不明显，提示血清 chemerin 水平可能仅与肥胖及GDM的一些其他因素有关，而不受机体胰岛素抵抗程度的影响，与高胰岛素血症及胰岛素抵抗没有关联。相关分析结果发现，血清 chemerin 与TC、TG、hs-CRP 及FPG明显正相关，经过多重线性逐步回归分析，发现TG、LDL 及hs-CRP 是 GDM血清chemerin 的独立影响因素，结果说明血清 chemerin 主要受影响于GDM肥胖、脂代谢紊乱（TG、 LDL）和炎症状态（hs-CRP），血清chemerin 在GDM中的高表达，是GDM脂代谢紊乱和炎症状态的生物学标志，与GDM的胰岛素抵抗没有明确的相关性。

综上所述，omentin-1与GDM较为密切相关，可能直接参与了GDM的发生和发展，血清omentin-1 的下降是GDM肥胖、糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗状态的一种表现。血清chemerin在GDM中的高表达，是GDM 脂代谢紊乱和炎症状态的生物学标志，可以反映和提示患者的高脂血症和慢性炎症状态。两者与GDM存在一定的联系，可能均参与了GDM疾病的发生和发展，但其表达及调节机制尚不明确，和GDM的因果关系还有待于进一步深入探讨。