2016, Vol. 36
近些年，研究发现新型血管炎症因子脂蛋白相关磷 脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2,LPPLA2） 与动脉粥样硬化的形成和发展密切相关。 Brilakis等[1]研究发现，在单变量分析中，LP-PLA2与血 管造影冠心病（CAD）的程度呈相关性，认为高LPPLA2 水平与冠状动脉病变程度及后续主要不良事件发 生率有较高关联，并且独立于传统CAD风险因素和C 反应蛋白（CRP）。但LP-PLA2 作为新兴指标，其普及 并不广泛。因此，寻找较易获得的指标，显得尤其重 要。早期研究发现，在普通人群中，红细胞分布宽度 （RDW）与中风或颈动脉硬化的关系紧密[2-3-4]。Sanchez- Chaparro等[5]发现高水平的RDW与代谢综合征有关。 研究证实RDW的升高是CAD，包括急性冠脉综合征 （ACS）在内的强有力的预测因子，高RDW与ACS患者 的预后有关，尤其是住院和长期心血管病死亡率[6]。因 此，本研究提出一个假设：RDW与LP-PLA2对于CAD 患者冠状动脉狭窄程度的诊断有一致性，并且联合RDW与LP-PLA2对于CAD患者冠状动脉狭窄程度有 更强的诊断价值。基于此假设，本研究对224例行冠脉 造影的且临床资料完整的非CAD患者以及CAD患者 进行RDW与LP-PLA2相关性分析，并评价其对冠状动 脉狭窄程度的诊断价值。
1 对象和方法 1.1 研究对象选取2013年6月~2014年6月，在南方医科大学南 方医院心血管内科或查体中心诊治的患者，所有患者均 行冠状动脉造影术。根据造影结果，将患者分为 non-CAD（A组，n=119）和CAD组（B组，n=105），CAD 组所有患者均经冠脉造影证实冠脉狭窄>50%，心电图 有典型心肌缺血。根据Gensini评分标准，将CAD组患 者再分为两组，即低分组（C组，Gensini ＜47.5，n=55）和 高分组（D组，Gensin≥47.5，n=50）。入选标准：临床病 史资料完整，并且由本人提供，未进行过冠心病一级和 二级预防治疗。排除标准为：（1）有经皮冠状动脉支架 植入术（percutaneous conronary intervention,PCI）史或 冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypasses grafting,CABG）史的患者；（2）合并影响预期寿命的晚 期肿瘤，多器官功能衰竭，尿毒症等疾病的患者，患有严 重的瓣膜性心脏病，扩张型心肌病和肥厚型心肌病，严 重的心律失常；住院期间死亡的患者；（3）由于RDW反 映的是红细胞的大小，因此，有影响RDW的血液系统疾 病的患者亦排除，比如：缺铁性贫血，溶血性贫血，遗传 性球形红细胞症，地中海贫血和变异血红蛋白等；（4）因 LP-PLA2由巨噬细胞分泌，并接受炎症介质的调节，因 此，有严重炎症疾病如感染，自身免疫病等亦应排除。
1.2 方法本研究所需要患者基本临床资料，血液生化指标等 均参照常规标准。2型糖尿病的诊断根据中国2型糖尿 病防治指南（2013年版）[7]，即：空腹血糖≥7.0 mmol/L或 葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖尿病症状情 况下，随机血糖≥11.1 mmol/L。LP-PLA2 按照免疫增 强比浊测定方法完成，光波长度分别为450 nm。根据 患者冠脉造影结果，分为低分组（C组，Gensini＜47.5，n= 55）和高分组（D组，Gensini≥47.5，n=50）。左冠状动脉 常规采用6个体位（足位，头位，右肩位，左肩位，左足位，右足位），右冠状动脉常规采用2 个体位（左前斜和头 位，部分患者加做左头位及右前斜）。结果由两位以上 的有介入资质的副主任医师以上的医师判定。评定冠 状动脉病变程度方法如下：根据冠脉狭窄病变累及主要 冠状动脉支数为病变支数，将其分为：0、1、2、3支病变，其中，累计左主干时，按同时累计前降支和回旋支处 理。根据美国心脏病协会的标准，冠状动脉狭窄程度为 狭窄部位与临近正常管径比较管径减少百分比，将其分 为≤25%，26%~50%，51%~75%，76%~90%，91%~99%，100%，分别积1、2、4、8、16、32分。根据病变部位，将其 分为左主干（5分），前降支或回旋支近段（2.5分），前降 支中段（1.5分），回旋支中远段和前降支远段（1分），右 冠状动脉（1分），其他分支（0.5分）。采用Gensini积分 法，对各支冠状动脉狭窄病变定量评定，再乘以病变所 在血管节段不同系数，冠状动脉造影病变最终总积分为 各节段积分之和。隔夜空腹后，采取患者的血清，检测 其胆固醇（TC），低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白 （HDL-C），甘油三酯（TG）等，其测量均在南方医科大学 南方医院检验科进行，参照常规标准。
1.3 统计学处理所有数据使用SPSS 20.0来进行分析，正态分布的 数据使用均数±标准差表示。偏斜变量使用对数转换。 计数资料和对数资料使用卡方检验。满足正态分布的 变量，两组之间的均数差别使用独立样本的t检验，不满 足正态分布的变量，使用非参数检验。正态分布的变量 之间的关系计算使用spearson相关系数分析。相关性 回归分析使用多重线性回归。诊断价值使用ROC曲线 下面积。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 CAD组的RDW-CV、LP-PLA2明显高于健康体检组使用独立样本的t检验和卡方检验对于A组和B组 的临床基本资料和RDW-CV、LP-PLA2进行比较，结果 显示，跟A 组相比较，B 组的RDW-CV（P=0.009）、 LP-PLA2（P=0.004）明显升高，以及白细胞（WBC）、 SBP、LDL、HDL、2 型糖尿病发生率差异有统计学意 义，年龄、性别、BMI、DBP、TC、TG差异无统计学意义 （表 1）。
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表1 健康体检组和CAD组临床基本资料和RDW-CV、LP-PLA2 Tab.1 RDW-CV, LP-PLA2 and other baseline characteristics of patients with CAD and non-CAD (Mean±SD) |
根据Gensini积分，将CCAD组患者分为两组，即低 分组（C 组，Gensini＜47.5，n=55）和高分组（D 组，Gensini≥47.5，n=50）。使用独立t 检验和卡方检验对 CD 两组进行比较的结果显示，跟C 组比较，D 组的 RDW-CV（P=0.001）、LP-PLA2（P＜0.001）明显升高，差 异有统计学意义，WBC、TG、HDL、年龄、性别、BMI、2 型糖尿病发生率、SBP、DBP、TC、LDL差异无统计学意义（表 2）。
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表2 低分组和高分组临床基本资料和RDW-CV、LP-PLA2 Tab.2 RDW-CV, LP-PLA2 and other baseline characteristics of patients with low and high Gensini scores |
使用Spearson相关分析显示，结果显示，Gensini积 分与RDW-CV、LP-PLA2 明显相关，相关系数（r）分别 为r=0.725，P＜0.001和r=0.533，P＜0.001，差异有统计学 意义，另外，RDW-CV 与LP-PLA2 亦明显相关，r= 0.241，P＜0.001。使用多重线性回归模型，对变量进行回归分析。以Gensini 积分为因变量，包括RDW-CV、 LP-PLA2 在内的变量为自变量，回归方程显著性F= 12.624，P ＜0.001，回归模型有统计学意义，回归方程为 Y=-252.807+22.863X1+0.077X2（Y：Gensini 积分；X1： RDW-CV；X2：LP-PLA2）。
2.4 RDW-CV联合LP-PLA2可提高诊断CAD患者冠状动脉狭窄程度的准确性 分别以RDW-CV和LP-PLA2来诊断CAD患者冠 状动脉狭窄程度，作受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC曲线）如图 1 所示，AUG（RDW-CV）=0.699；AUG（LP-PLA2）=0.710，AUG（RDW-CV+LP-PLA2）= 0.931。对于3组AUG行Z检验，得出Z=1.98>1.96，P＜ 0.05，差异有统计学意义。
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图1 RDW-CV、LP-PLA2以及两者联合诊断CAD患者冠脉狭窄程度 Fig.1 Degree of coronary artery stenosis in CAD0patients diagnosed according to RDW-CV,0LP-PLA2 and their combination. |
CAD是一个病因和形成机制非常复杂的疾病，除 了脂质浸润外，还包括一系列的炎症反应等。LP-PLA2 是由单核巨噬细胞等分泌，LP-PLA2是一种不依赖钙离子催活的丝氨酸脂肪酶，因能与血小板活化因子结合 并使其水解灭活，也称为血小板活化因子乙酰水解 酶。其活性成分主要由丝氨酸、组氨酸和天冬氨酸组 成。多项大规模研究表明，高LP-PLA2 人群比低 LP-PLA2的冠心病危险增加[8]。红细胞（RBCs）是无核 血细胞，呈现典型的双凹圆盘状。一般RBCs的正常大 小为80~100 fL，许多生理情况（例如，怀孕，年长或体育 运动）和病理情况（例如，缺铁性贫血，溶血性贫血，遗传 性球形红细胞症，地中海贫血和变异血红蛋白）可能会 影响RBCs的生成，从而进一步提高RBCs体积的异质 性的水平。较小的情况出现（＜60 fL）和较多的情况出 现（ ＞120 fL），这种情况被叫做红细胞大小不等[9-10]。 RDW结果往往使用一个绝对数值（RDW-SD）和一个百 分比（RDW-%）来表示，后者更常使用。研究发现，除贫 血外，许多急慢性心血管疾病包括ACS，血栓性脑血管 病，周围动脉病，心力衰竭，心房纤颤，原发性高血压，都 与一个高水平的红细胞大小不等有关[11-12]。
本研究显示：（1）与non-CAD 相比，CAD 组的 RDW-CV、LP-PLA2明显升高；（2）与低分组相比，高分 组的RDW-CV、LP-PLA2明显升高；（3）根据相关回归 分析，表明Gensini 积分和RDW-CV、LP-PLA2 明显相 关，随着RDW-CV和LP-PLA2的升高，Gensini积分也 升高。更为重要的是RDW-CV和P-PLA2亦明显相关，随着RDW-CV的升高，LP-PLA2也会随之升高，反之亦 然；（4）RDW-CV、LP-PLA2对于CAD患者的冠状动脉 的狭窄程度均有一定的诊断价值，并且联合两者，可增 加其诊断价值。本研究结果说明RDW-CV、LP-PLA2 即是CAD发病的危险因素，并且RDW-CV、LP-PLA2 与CAD患者的冠状动脉狭窄程度有关，具体来说，高 RDW-CV和LP-PLA2 的患者其冠状动脉狭窄程度更 高，反之亦然。并且联合RDW-CV与LP-PLA2可明显 提高诊断CAD患者的冠状动脉的狭窄程度的准确性。
其机制考虑有为，众所周知，目前认为动脉粥样硬 化是一个慢性炎症疾病，其发展受到多种炎症因子的作 用，炎症因子水平越高，其动脉粥样硬化的程度亦就越 严重。红细胞生成素分泌的减少，会抑制RBCs的成 熟，会加重红细胞大小不等，进而RDW会随之升高[13]。 近些年来，许多科学家发现，慢性炎症是另一个有力的 红细胞生成的调节方式[14]。很多促炎细胞因子，比如白 细胞介素1，肿瘤坏死因子α，干扰素β等都可有效的抑制 EPO分泌和RBCs的成熟，导致红细胞大小不等的情况 加重，而导致RDW的升高[15-16]。因而，很显然CAD患 者的冠脉狭窄程度越高，其促炎细胞因子的水平亦越 高，进而RDW-CV的水平也就越高。LP-PLA2是由单 核巨噬细胞分泌，亦受炎症介质的调节，因此促炎细胞 因子亦可导致巨噬细胞分泌LP-PLA2 增加。综上，RDW-CV与LP-PLA2有一定的平行关系。
本研究也有局限性，首先，本研究的研究对象相对 较少。第二，本研究是回顾性研究，对于说明RDWCV 、LP-PLA2与冠状动脉狭窄程度的关系是不充分的，未来研究需要大规模的随机对照研究，去分析 RDW-CV、LP-PLA2对于冠状动脉狭窄程度的预测作用。 总之，本研究表明，RDW、LP-PLA2与CAD患者的 冠状动脉的狭窄程度有关，随着RDW、LP-PLA2 的升 高，CAD患者的Gensini积分也升高，表明其冠状动脉 狭窄程度越严重。RDW-CV与LP-PLA2也有明显相关 性，并且联合RDW-CV与LP-PLA2 对于诊断CAD患 者的冠状动脉狭窄程度优于单一使用RDW-CV 或 LP-PLA2。检测RDW既快捷又经济，未来，对于不能 开展检测LP-PLA2的医疗机构，检测RDW可一定程度 上替代LP-PLA2，对于CAD患者的病情评估有重要的 临床意义。另外，目前可反映动脉粥样硬化程度以及筛 选动脉粥样硬化的高危人群的血清学指标较少，而我们 的研究可为临床判断动脉粥样硬化病变程度，提供新的 依据，对于早期发现动脉粥样硬化高危人群，有重要意义。
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