21-三体综合征（Down syndrome, DS）是最常见的染色体病。DS发生急性白血病（acute leukemia, AL）等在内的血液系统疾病风险显著高于非DS人群，继发于DS的AL（DS-AL）患儿临床表现、实验室检查、治疗及预后与非DS-AL有很大差异，采用恰当治疗，DS-AL疗效高于非DS-AL^[1]。目前国内缺乏DS-AL较大样本报道，对中国人群疾病特点缺乏了解；由于存在误区，接受治疗的DS-AL也甚为少见。为提高DS-AL诊疗水平，收集2004年8月~2014年8月本院诊治21例DS-AL患儿的临床资料、实验室检查及治疗情况，报道如下。

2004.08.01~2014.08.01本院收治DS-AL患儿21例，男8例，女13例。年龄4 d到11岁3月（平均年龄3.15岁，中位年龄1岁6月），0~1岁组1例，1~5岁组17例， > 5岁组3例。所有患儿均有眼距宽、眼裂小、外眼角上斜、鼻梁低平等特殊面容及通贯掌、草履足等皮纹改变。发病时有发热8例，出血15例（均为皮肤出血）、肝脾肿大16例（仅肝脏肿大3例，仅脾脏肿大1例，肝脾均肿大12例）、骨痛及黄疸各1例，所有患儿均无睾丸及中枢神经系统浸润表现。

初诊血常规（表 1）：白细胞（WBC）2.4~122.0×10⁹/L（平均值28.39±34.17×10⁹/L，中位值9.67×10⁹/L），15例外周血可见幼稚细胞；血小板（PLT）4~77×10⁹/L（平均值21.67±16.91×10⁹/L，中位数14×10⁹/L）；血红蛋白（Hb）32~145g/L（平均值74.05±28.87 g/L，中位数74 g/L）。

表 1(Table 1)

表 1 初诊血常规 Table 1 Findings in routine blood tests at diagnosis Hb(g/L) WBC count(×109/L) PLT count(×109/L) >110 90-110 60-90 30-60 >4 4-10 <10 <50 <20 Cases(n) 2 3 7 9 3 8 10 9 12 Ratio 9.5% 14.3% 33.3% 42.9% 14.3% 38.1% 47.6% 42.9% 57.1%

表 1 初诊血常规 Table 1 Findings in routine blood tests at diagnosis

骨髓检查：骨髓细胞学及组织化学染色、结合流式细胞术免疫分型后按FAB分型（表 2）：急性淋巴细胞白血病（ALL）6例，急性髓细胞性白血病（AML）12例，3例为形态学不能分型结合流式细胞术确诊为急性混合细胞性白血病（MAL）。16例做骨髓染色体核型：12例仅有21三体；4例AML合并其它核型异常，分别为：①49，XX，der(3)t(1;3) (q32;q22.9)，del(6) (q13;q21)，+ 8，+ 21，+ 11；② 48，XX，-C，+ 2G/47，XX，+ G；③49，XX，add(9) (p22)x2，+ 11，der(11;14) (q10;q10)，+ 20，der(20; 22)(q10;q10)，+21(15)/47，XX，+21(5)；④48，XY，+10，+ 21/46，XY。10例做白血病融合基因检测均未见异常。

表 2(Table 2)

表 2 细胞学及免疫分型与发病年龄 Table 2 Age at diagnosis and cytological and immunological phenotypes of the patients Age, morphology and immunophenotype <1yr(n) 1-5yr(n) >5yr(n) Total(n, %) ALL ALL-L1 0 0 1 6（28.6%） ALL-L2 1 2 2 AML AML-M1 0 2 0 12(57.1%) AML-M2a 0 5 0 AML-M5a 0 2 0 AML-M5b 0 1 0 AML-M7 0 2 0 MAL AML+pre-B-ALL 0 2 0 3(14.3%) C-B-ALL+AML 0 1 0 Total(n, %) 1(4.7%) 17(81.0%) 3(14.3%) 21(100%)

表 2 细胞学及免疫分型与发病年龄 Table 2 Age at diagnosis and cytological and immunological phenotypes of the patients

14例患儿行外周血染色体核型分析确诊DS（4例系家属口述，未见报告），7例骨髓染色体检查结合临床表现确诊DS。可供分析的外周血染色体报告10例均为标准型。

肝功检查有1例胆红素增加，5例谷丙转氨酶增加，18例有乳酸脱氢酶（LDH）增加（262-5050 U/L，平均值1092.22±1072.11 U/L、中位值849 U/L，参考值110~330 U/L）。

13例行心脏彩超检查，10例有先天性心脏病。包括单纯室间隔缺损（ventricular septal defect, VSD）2例、房间隔缺损（atrial septal defect, ASD）1例及卵圆孔未闭2例；5例有2种及以上先天性心脏病，包括3例VSD合并动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA），1例ASD合并PDA，1例ASD、VSD、PDA合并主动脉缩窄。

6例患儿接受至少一个疗程化疗（4例AML，1例ALL，1例MAL）。2例AML患儿接受DAE方案化疗达到完全缓解（complete remission，CR）未继续治疗，失访；AML及ALL各1例分别给予DAE、VDLP方案化疗，因明显骨髓抑制合并严重感染死亡；AML和MAL各1例接受减强度规范化疗达到持续CR，分别无病生存21月及43月^[2]。

本组患儿均有DS典型面容且及皮纹改变，结合染色体检查确诊DS，骨髓检查均确诊为AL。男女性别比0.615:1，女性多见。AL以发热、贫血、出血及浸润为主要表现，无睾丸及中枢神经系统浸润；发病年龄1-5岁组为主，占85.7%（表 2）。

所有患儿均血小板减少，PLT < 20×10⁹/L为主，占57.1%。19例有贫血，占90.5%，9例为重度贫血，占42.9%。白细胞计数异常者为主，其中白细胞降低3例、增高10例、正常者8例，分别占14.3%、47.6%及38.1%；15例外周血可见异常细胞，占71.4%（表 1）。

骨髓检查6例ALL（占28.6%），12例AML（占57.1%），3例MAL（占14.3%），AML多见。AML以AML-M2a型为主，占41.7%。1例AML-M2a型系骨髓异常增生综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）转化。ALL发病时 < 1岁1例，1~5岁2例， > 5岁3例，AML及MAL发病年龄均1~5岁（表 2）。除21-三体外骨髓染色体有其它异常者均为AML且系复杂核型。白血病融合基因检查均未见异常。

21例患儿有18例LDH增加，占85.7%，其中 > 2倍以上16例（占61.9%）。13例行心脏彩超检查10例异常者（占67.9%），以复杂型先天性心脏病为主（占38.5%）。接受化疗的6例患儿有4例CR（占66.7%），2例因骨髓抑制合并严重感染死亡，治疗相关死亡率（treat-related mortality, TRM）33.3%。2例接受减强度规范治疗持续CR。

DS系出生时21-染色体为三体所致，是最常见的染色体病，以典型的特殊面容和认知损害、高发心脏及免疫缺陷等先天畸形为特征^[1]。本组患儿均有DS典型面容且及皮纹改变，结合染色体检查确诊为DS，骨髓检查确诊AL，本组患儿均DS-AL诊断明确。

研究发现^[3]DS患儿容易发生多种血液系统疾病如巨红细胞症、短暂性血小板计数异常、暂时性骨髓增殖性疾病、MDS等。国外资料表明^[4]DS-AL发病率2.7%，为非DS儿童14~30倍。非DS-AL患儿以ALL为主，而DS-AL则以AML常见，本组病例AML者12例，ALL者6例，符合DS-AL发病特征。目前国内没有DS-AL发病率的资料。

文献报道^[5]无论DS或非DS人群，AL发病均以发热、贫血、出血、肝脾肿大等浸润为主要表现，血常规多表现为血小板及血红蛋白减少，白细胞计数增高及外周血发现异常细胞多见，与本组病例一致。有报道建议DS患儿可考虑定期骨髓检查争取早期发现AL^[3]，但何时及何种情况下骨髓检查尚无结论。LDH增高可能与肿瘤性疾病相关，本组患儿LDH多大于正常值2倍以上，故LDH增加可考虑作为DS行骨髓检查的指征。文献报道DS合并MDS机会较高^[6]，本组患儿仅1例患儿有MDS病史，可能与样本量较少有关，也提示怀疑合并血液系统疾病拟行骨髓检查时应同时做骨髓活检。本组患儿中可供分析的外周血染色体报告10例均为标准型，提示标准型DS发生AL的可能性较大。

DS-AML发病率为非DS-AML的150倍^[7]。由于DS-AML有其独特的生物学和临床特征，故WHO-2008分类系统将其定义为一种独特的AML亚类^[5]，其临床特点包括^[8]：诊断时年龄一般≤5岁、多无中枢神经系统浸润证据、既往多有MDS病史等，与本组患儿特征一致。本组患儿以女性居多，白细胞计数增高多见，细胞形态学分型AML-M2a最多，但文献报道DS-AML无明显性别差异、白细胞计数较低、FAB分型多为M7和未分型AML^[9-10]，考虑与本组样本量小有关。

DS-ALL占DS-AL约1/3，发病率为非DS-ALL的10~20倍^[1]。与DS-AML相比，DS-ALL多发生于1~10岁、婴儿白血病少见^[8]。本组DS-ALL年龄也无明显特点，表明与非DS组相比，DS-ALL临床表现特异性不显著^[3]。

21-三体染色体对阿糖胞苷等药物代谢有影响且DS-AL白血病细胞多存在GATA1突变，故DS-AL患儿对多种化疗药物尤其是阿糖胞苷、甲氨蝶呤及蒽环类敏感^[12-13]，DS-AL积极治疗预后较好。但药物副作用尤其是严重骨髓抑制常增加感染机会，而DS多合并先天性心脏病，故患儿多不能耐受高强度化疗。高强度化疗相关死亡是DS-AL预后不良的主要因素^[14]，本组接受治疗的6例患儿中4例系采用标准化疗方案，2例因严重感染死亡。目前DS-AL多采用减强度的化疗方案^[15]，降低治疗相关死亡率而不影响无病生存率。尤其是DS-AML的预后明显好于非DS（4年无病生存率分别为88%和42%，P < 0.001）^[9-10]。也有研究表明^[16]，与标危化疗方案相比，DS-ALL患儿接受高危化疗方案后预后更好，通过积极处理强化治疗相关的不良反应和改善支持治疗，可将DS-ALL患儿的EFS提高到接近80%，与非DS持平。本组2例患儿（AML和MAL各1例）经减强度化疗均达到CR，治疗相关副作用轻微，均无病生存^[2]，表明采用恰当的治疗，DS-AL预后良好。

由于认识不足，国内仅有DS-AL个案报道，更缺乏疗效及预后相关资料，本文首次较大样本报道DS-AL尤其是治疗、预后。发现DS-AL尤其是DS-AML与非DS-AL临床特点、治疗方案及疗效均存在一定差异，应积极鼓励DS-AL尤其是DS-AML患儿接受以减低强度为主的化疗。