白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，在新诊断的15岁以下的恶性肿瘤患者中，白血病占33%^[1]。在年龄小于12 月的婴儿中，白血病大约占所有恶性肿瘤的16%，仅次于神经母细胞瘤^[2]。婴儿白血病（IL），是指诊断时年龄小于1岁的白血病，在临床特征、肿瘤发生、生物学特性及治疗反应等方面不同于其他类型的白血病。在美国1992~2004年统计的IL的发病率为40/百万婴儿^[3]。在我国尚缺乏IL的流行病学资料。IL常常表达MLL基因，11号染色体q23异常，这种异常在年龄大于1岁的患儿中罕见。在儿童ALL及AML中，MLL重排发生的几率分别是6%及14%^[4]，而在IL中，MLL重排发生的几率明显升高，分别为61~79%（ALL）及31~45%（AML）^[5-6]。目前，1-9岁年龄阶段白血病的5年无病生存率可大于80%，但是IL按常规化疗方案治疗效果及预后不佳，5年无病生存率仅约50%^[7]。由于多种因素的影响，诊断后大多数患儿放弃治疗，故国内少有大样本量的临床研究报道。本文对1993年8月~2014年10月，在我院诊断的IL进行回顾性分析，为IL的诊断及治疗提供临床资料。

1993年8月~2014年10月，在重庆医科大学附属儿童医院住院患儿中，诊断的IL共144例，其中男88例，女56例，男女比例1.6:1。ALL83例，髓系白血病55例（AML 51例，慢性粒细胞白血病4例），混合细胞白血病1例，细胞学与免疫分型不合5例。

纳入标准：骨髓细胞学检查，骨髓中原始幼稚细胞比例≥30%，且年龄小于1岁者，诊断为IL。

入院后24 h 内所有病例均进行外周血常规检查（采用血细胞分析仪进行血细胞计数，同时进行血涂片观察血细胞形态）。所有病例入院后24~48 h内均进行骨髓穿刺，所有病例均行细胞学及组织化学染色检查明确诊断。其中有93例进行了白血病免疫分型检查（骨髓1~2 mL，应用流式细胞仪检测），有95例进行了染色体核型分析（骨髓1~2 mL，骨髓细胞短期培养，G显带），有37例进行了MLL融合基因检查（骨髓1~2 mL ，RT-PCR方法）。144例中有101例进行了四肢长骨X片检查。

ALL按照CCLG-2008中-高危治疗方案，诱导缓解方案：VDLD（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+地塞米松）；AML按照2010年髓系白血病治疗方案，诱导缓解方案：DAE（柔红霉素+阿糖胞苷+足叶乙甙）或DA（柔红霉素+阿糖胞苷）。

采用SPSS 17.1软件统计分析，两样本率的比较采用卡方检验Fisher确切概率法，多个样本率的两两比较采用卡方分割法。P＜0.05认为差异有统计学意义。

IL共144例，各年龄阶段均有，年龄最小1 d 10 h，最大11月26 d，其中9~12月最多，占38.2%。144例中，79例（54.9%）有发热，P=0.034；125例（87.5%）有肝脾肿大，P=0.196；6例（4.2%）有皮肤浸润表现，年龄均小于6月，其中0~3月2例，3~6月4例，P=0.015；46例（32%）外周血白细胞总数>100×10⁹/L，14 例（9.7%）外周血白细胞总数>300×10⁹/L；88例（66.1%）外周血血小板计数＜50×10⁹/L，P=0.007。101 例患儿进行了四肢骨X片检查，有骨浸润表现的46例（45.5%），P=0.038。95例患儿进行了染色体检查，染色体有异常者共67例（70.5%），其中t（ 4;11）或t（ 9;11）或t（ 11;19）阳性者共18例（19%），P=0.275，表 1。

表 1(Table 1)

表 1 不同年龄IL的临床特征 Table 1 Clinical characteristics of infant leukemia in different age groups 0-3 months (20 patients) 3-6 months (34 patients) 6-9 months 9-12 months (55 patients) χ2 P Gender Male 13 19 18 38 3.373 0.338 Female 7 15 17 17 Fever 6 16 21 36 8.693 0.034 Hepatosplenomegaly 17 29 34 45 4.688 0.196 Skin infiltration 2 4 0 0 10.533 0.015 Bone infiltration Not tested 9 7 9 18 13.366 0.038 Tested 1 11 17 17 ≥300 1 5 5 3 Total white blood cell 100-300 5 8 8 11 4.089 0.665 ＜100 14 21 22 41 Platelet count (×109/L) ≥50 13 17 12 14 11.939 0.007 ＜50 7 17 23 41 ALL 13 17 22 31 Type AML 3 17 11 24 21.56 0.001 Other 4 0 2 0 Not tested 12 11 9 17 Chromosomal abnormality t(4;11) or t(9;11) or t(11;19) positive 2 5 7 4 11.003 0.275 Other positive 4 13 11 21 Negative 2 7 8 13

表 1 不同年龄IL的临床特征 Table 1 Clinical characteristics of infant leukemia in different age groups

6例皮肤浸润者，均表现为全身皮肤包块，分布以头面部最多，其次为躯干及四肢。包块约1 cm×1 cm×1 cm~3 cm×3 cm× 3 cm大小，呈紫红色或与皮肤颜色相同，高出皮肤表面，质地韧，边界不清，活动度差，最多者共有13个大小不等的包块。6例患儿中2例白细胞总数基本正常，其余4例明显升高，均大于50×10⁹/L。6例中仅1例为AML，其余5例均为ALL。有4例患儿行了骨髓染色体检查，3例有异常，其中2例有11号染色体异常。因为确诊后6例患儿均放弃治疗，故未能行皮肤包块活检。

初诊时3例患儿有中枢神经系统浸润表现，其中2例表现为惊厥，1例仅表现为前囟张力增高。3例患儿外周血白细胞总数均大于100×10⁹/L，3 例均为ALL。因诊断白血病后均放弃进一步检查及治疗，故未行脑脊液检查，也未行头颅CT及MRI检查。除此之外，有29例伴有淋巴结肿大，2例睾丸肿大，6例双侧肾脏肿大，3例有腹腔内实质性包块，3例腮腺肿大，1例眼眶包块。

144 例患儿中，ALL 83 例，髓系白血病55 例（AML51例，慢性粒细胞白血病4例），混合细胞白血病1例，细胞学与免疫分型不合5例，ALL所占比例最高，约57.6%。83例ALL中有45例进行了免疫分型检查，45 例均为B 淋巴细胞白血病，其中Pro-B 29 例，非Pro-B 16例。Pro-B 组与非Pro-B组在年龄、性别、肝脾肿大、骨浸润、外周血白细胞计数、染色体检查、MLL基因表达方面进行比较，差异均无统计学意义，P>0.05。45例ALL中有14例伴有髓系表达。髓系白血病共55例，其中M5 24例，非M5 31例。M5中，男性患儿9例，女性患儿15 例；非M5 中，男性患儿23 例，女性患儿8例。M5 组与非M5 组之间性别分布进行比较，P=0.006。但两组间在年龄、肝脾肿大、骨浸润、外周血白细胞计数、染色体检查、MLL基因表达方面进行比较，差异均无统计学意义，P>0.05。

混合细胞白血病1例，女性，1月17天，外周血白细胞总数320×10⁹/L，免疫分型为Pro-B ALL、AML，M4/M5；MLL/AF4阳性，染色体检查结果为46，XX，t（ 4;11）（q21;q23）。细胞学与免疫分型不合者5例，有3例年龄小于3月，3例患儿外周血白细胞总数明显升高，有2例患儿进行了骨髓染色体检查，均有异常。

144例患儿中37例进行了MLL基因检测，有11例（29.8%）阳性，其中10 例为ALL，1 例为混合细胞白血病，髓系白血病未检出MLL基因，P=0.023。11例MLL基因阳性中，MLL/AF4阳性7例，MLL/AF10阳性1例，MLL/ENL 阳性2例，MLL/AF 1p 阳性1例。MLL基因阳性者有11号染色体异常的有8例（72.7%），阴性者中有11号染色体异常的有3例（11.5%），P=0.003，表 2。

表 2(Table 2)

表 2 MLL基因与IL临床特征 Table 2 MLL gene and clinical characteristics of infant leukemia MLL-positive(11 cases) MLL-negative χ2 P Age 0-3 months 1 0 2.900 0.407 3-6 months 4 8 6-9 months 3 7 9-12 months 3 11 Hepatosplenomegaly 11 24 0.895 0.344 ≥300 3 3 Total white blood cell (×109/L) 100-300 3 5 2.114 0.347 ＜100 5 18 ALL 10 13 Type AML 0 12 7.551 0.023 Other 1 1 Not tested 0 2 Chromosomal abnormality t(4;11) or t(9;11) or t(11;19)positive 8 3 14.004 0.003 Other positive 2 13 Negative 1 8

表 2 MLL基因与IL临床特征 Table 2 MLL gene and clinical characteristics of infant leukemia

明确诊断后，大多数患儿放弃治疗，只有25例患儿接受过化疗。25例中有11例未完成诱导缓解化疗就放弃治疗，其中有2例是因为化疗后严重并发症（1例因肿瘤溶解综合征，1例因严重肺部感染）。25例中有8例在完成诱导缓解化疗后就放弃治疗，仅有6例患儿按疗程进行正规化疗，6例正规化疗的患儿目前均处于完全缓解期，且有2例已停止化疗（表 3）。14例完成诱导缓解化疗的患儿，有9例（64.3%）诱导缓解后复查骨髓达到完全缓解，仅有5例诱导缓解未能达到完全缓解。5例诱导缓解未能达缓解者4例为AML，1例为ALL；男性4例，女性1例；4例有染色体异常，1例有MLL基因异常。

表 3(Table 3)

表 3 6例正规化疗的IL的临床特征、治疗情况及目前情况 Table 3 Clinical characteristics, treatment and current conditions of the 6 IL cases undergoing standard chemotherapy Case No. Gender Age Total white blood cell count (×109/L) Cytological typing Immunopheno-typing Chromosome MLL gene Remission induction treatment Current condition 1 Male 11+ months 51.76 ALL-L1 pre-B 46, XY, t(4;11) (q21；q23) MLL-AF4 positive VDLD complete remission Treatment discontinued for 6 months, with complete remission 2 Male 7+ months 16.8 AML-M2a AML 46, XY Negative DAE complete remission Treatment discontinued for 25 months, with complete remission 3 Male 11+ months 180.16 ALL-L1 pro-B 47, XY, +X MLL/ENL positive VDLD complete remission Receiving maintenance treatment, with complete remission 4 Male 10+ months 65.16 ALL-L1 pro-B 47, XY, +X, t(5;11;19) (q31;q23;13.1) Negative VDLD complete remission Receiving maintenance treatment, with complete remission 5 Male 11+ months 2.38 ALL-L1 pro-B Only two hypoploid karyotypes were found MLL/ AF10 positive VDLD complete remission Receiving maintenance treatment, with complete remission 6 Female 7+ months 10.79 ALL-L1 c-B 46, XX, t(9;20) (q33; 13.2), del(9)(p13.2) Negative VDLD complete remission Receiving delayed intensive chemotherapy, with complete remission

表 3 6例正规化疗的IL的临床特征、治疗情况及目前情况 Table 3 Clinical characteristics, treatment and current conditions of the 6 IL cases undergoing standard chemotherapy

15 岁以下儿童白血病中，ALL 大约是AML的4倍。但是在IL 中，ALL与AML的比例大约是1~1.5:1。婴儿ALL中，绝大部分为B细胞性，多以pro-B 为主，通常CD10表达为阴性，有时伴有髓系标志；而T细胞性很少，仅占4%。婴儿AML中，以M4/M5 为主^[8-10]。本文中ALL与AML的比例为1.6:1，ALL中也以pro-B为主，AML中以M5型为主，均与文献报道相符。IL的临床特征突出，通常表现为外周血白细胞计数升高、肝脾肿大明显、中枢神经系统浸润。本文患儿最多见的浸润部位为肝脾、淋巴结，也有不同程度骨浸润、皮肤浸润、中枢神经系统浸润、睾丸浸润、腮腺浸润等表现。发生皮肤浸润的患儿年龄均小于6月，年龄越小，发生皮肤浸润的比例越高。

IL常常表达MLL基因，且常常伴有11号染色体异常，这种异常在年龄大于1岁的患儿中罕见。随着检测手段的不断提高，大约60%的AML 及70%~80%的ALL可检测到MLL基因重排^[11-12]。CD10阴性的ALL中，MLL基因重排阳性占90%，而CD10 阳性的ALL，MLL基因重排阳性仅20%。MLL基因重排至少有16种形式。AF4 or FEL ，AF9，ENL，AF6 ，AF1p，AF10AF17 ，ELL，AF1q，AFX1 ，CBP，AF6q21，ENN，ABI-1，HCDCrel ，MSF^[13-15]。其中最常见的为MLL-AF4（41%），其次为MLL-ENL（18%），MLL-AF9（11%），其他类型MLL 基因（10%）。MLL基因表达与年龄有关, 年龄越小，MLL基因阳性的比例越高，MLL-AF4在小年龄的婴儿中（平均年龄4.5月）阳性比例最高，而MLL基因阴性者多为年龄较大的婴儿（平均年龄9月）^[16]。另有学者认为MLL-AF9阳性的IL确诊的时间晚于其他类型的MLL基因阳性的IL。MLL基因重排与婴儿ALL的预后有关，MLL基因阳性者，5 年无病生存率33.6%，而MLL基因阴性者，5 年无病生存率60.3%，而在婴儿AML，无差别^[15-16]。本文有37例患儿进行了MLL基因检测，11例阳性，阳性率约30%，其中10例为ALL。主要为MLL/AF4 阳性，也有MLL/AF10、MLL/ENL、MLL/AF 1p 阳性。MLL基因阳性者有11号染色体异常的比例明显高于MLL基因阴性者。本文MLL基因检测的阳性率低于文献报道，可能与MLL基因的检测种类有关，因为检查条件限制，部分病人仅做了MLL/AF4基因的检测，未行MLL/AF10、MLL/ENL等类型基因的检测，可能导致了部分病人出现假阴性结果。本文的研究中，发病到诊断的时间，MLL基因阳性及MLL基因阴性进行比较，差异无统计学意义。

IL常常伴有11号染色体异常，最常见的是t（ 4;11）（q21;q23），其次为t（11;19）（q23;p13）及t（9;11）（p22;q23）。还有其他少见类型的染色体异常，如t（5;15）（p15;q11-13）^[17]。本文中染色体有异常者约占70.5%，其中t（ 4;11）或t（ 9;11）或t（ 11;19）阳性者占染色体异常的26.8%，年龄越小者，染色体异常的比例越高。

虽然在过去的50年中，儿童白血病的治疗效果得到不断改善，15岁以下儿童ALL的5年无病生存率已到达80%，但是对于婴儿ALL，仍不足50%。对于婴儿AML，5年无病生存率约40%，与其他年龄阶段儿童白血病相当。在婴儿ALL中，年龄是与预后相关的重要因素，年龄小于6 月的预后差，无病生存率为10%~20%；6~12 月的无病生存率为40%~45%。CD10 阴性是唯一的独立的预后不良因素^[18]。在婴儿AML，年龄及11号染色体的异常对预后的影响不太明确，高白细胞计数及男性是2 个独立的与预后有关的因素^[19-20]。AML t（9;11）（p22;q22）染色体异常提示预后较好^[21]。近年来，分子标志物被证实为独立的预后不良因素，对于MLL重排的IL，包括RAS基因突变^[22]，FAS基因低表达^[23]，HOXA基因表达缺失^[24]等。

Salzer 等^[25]研究证实IL的CR率可以到达93.9%，但是5年无病生存率及总生存率仅有47%及53%。入组90 d内早期死亡率高达25%，特别是年龄在90 d以内的IL，感染是主要的死亡原因。对于复发及难治婴儿ALL目前没有特别有效的治疗方案，仍然是一个挑战。为了改善IL的治疗效果，目前已有一些靶向治疗的药物，如Src 激酶抑剂等^[26]。除化疗以外，各研究机构均不断在研究造血干细胞移植对IL的治疗效果，试图确定在第一次完全缓解后进行HSCT的作用，但是均未达成统一认识^[27-29]。Mann等^[30]研究报道，对于MLL重排的ALL，移植治疗组的5年无病生存率和总生存率分别为48.7%及59.4%，非移植治疗组的5年无病生存率和总生存率分别为48.8%及53.1%。两组之间比较，差异无统计学意义。因此，目前没有充分的证据证实在第1次完全缓解后进行HSCT有肯定作用。

本文统计的IL共有144例，但只有6例进行了规范性治疗，均为2011年以后诊断的病例，6例患儿均来自城市，家庭经济条件相对较好，且都参加了城镇医疗保险。样本量小，这也势必会影响对治疗效果及预后的评估。据印度的一篇关于IL的报道，许多IL诊断及临床资料都不齐全，且这部分IL也没有接受治疗。这些社会因素可能会影响对IL的分析^[31]。本文6例患儿规范进行化疗，1例髓系白血病按照2010年髓系白血病治疗方案，5例急性淋巴细胞白血病按照CCLG-2008中或高危治疗方案，目前均处于完全缓解期，最长随访时间为2年10月。6例患儿年龄均大于6月，且仅1例存在t（ 4;11）。但样本量小，随访时间短，还需继续随访并扩大样本量进行随访。

虽然IL为罕见类型的白血病，但其有高度的侵犯能力，可引起多脏器浸润的表现，同时具有独特的生物学特征，如MLL融合基因阳性及11号染色体异常等。目前IL的治疗仍是以化疗为主，探讨与预后有关的分子标志物、第1次完全缓解后进行造血干细胞移植治疗的作用、对于复发及难治性IL的治疗仍是以后的研究中需要继续关注的。由于各种原因，本文中规范治疗的IL例数很少，随访时间短，还需积累更多的临床资料。