近年来，有关动物模型的研究证实麻醉药物对于发育中的神经系统具有一定的毒性作用^[1-2]。毒性作用大小与药物使用剂量和时间直接相关。新生儿先天性心脏病手术围手术期会使用多种镇静/镇痛药物，有报道超过30%的新生儿在复杂的心脏手术后经过婴儿期的测验显示会出现智力、语言和运动的障碍^[3]。术中麻醉情况是导致神经发育障碍的重要因素；患儿术后恢复情况会影响远期认知功能^[4]。本研究目的在于探讨新生儿心脏手术围手术期镇静/镇痛药物暴露剂量和时间对学龄前期神经发育结果的影响。

选取四川省人民医院2004~2010年期间进行心脏手术的新生儿（年龄不超过28 d），纳入标准：患有单心室或双心室发育不全，或大动脉转位，或法洛四联症的新生儿；排除标准：（1）胎龄<35周，或出生体质量<1500 g；（2）手术不需要体外循环；（3）术前心脏骤停。

对符合条件的研究对象，收集基本信息，以及术前、术中和术后有关麻醉药物使用剂量和时间的病例资料。根据麻醉记录、灌注记录，重症监护室护理流程表、用药记录等，收集围手术期和术后72 h内麻醉和镇静的相关指标，以及术后使用的舒芬太尼、雷米芬太尼、芬太尼和吗啡等。将指标转换成等量吗啡（100 mg吗啡=0.084 mg舒芬太尼=1 mg芬太尼=1 mg雷米芬太尼。咪达唑仑和氯羟去甲安定，转化为等量咪达唑仑（2.5 mg咪达唑仑=1 mg氯羟去甲安定）；对于阿片类药物，苯二氮卓类，氯胺酮和水合氯醛，计算住院期间的累积剂量（mg/kg）。

研究设计采用队列研究，在研究对象进入幼儿园（年龄达到48~72个月）后应用韦氏学前和学龄儿童智力测定（第3版）、Beery-Buktenica视觉运动整合发育测验（第4版）、适应行为评定系统（第2版）的一般适应综合分数评估神经发育状况。测试指标为：（1）总智商（FSIQ）；（2）操作智商（PIQ）；（3）语言智商（VIQ）；（4）视觉-动作统合测验（VMI）；（5）一般适应综合分数（GAC）。测试由一位婴幼儿心理专家完成。

年龄48~72个月仍然存活并追踪随访到的患者纳入统计分析。对于连续变量，符合正态分布应用均数±标准差进行描述，不符合正态分布的应用中位数和四分位数进行描述。对于神经发育评估得分的影响因素分析，先采用单因素线性回归，对于P<0.1的因素纳入多重线性回归分析（stepwise法）进行分析。用确定系数R²表示模型解释的得分的变异。

总共纳入队列研究89例，8例在幼儿期死亡，10例未随访到，其余71例均完成神经发育测试。其中男孩43例（占60.56%），女孩28例（占39.44%）。孕周38.5±2.2周。麻醉药物暴露总数为3（2~4）；心脏手术次数为2（1~2）；所有手术的体外循环时间为263±104 min；ICU住院时间为10（8~13）。

经多因素回归分析，研究对象学龄前期FSIQ与婴儿期深低温停循环时间、手术后通气时间、苯二氮卓类药物时间、苯二氮卓类药物累积剂量具有相关性（P<0.05）。研究对象学龄前期PIQ与婴儿期深低温停循环时间、手术后通气时间、苯二氮卓类药物时间、水合氯醛药物时间具有相关性（P<0.05）。学龄前期VMI与婴儿期深低温停循环时间、苯二氮卓类药物累积剂量具有相关性（P<0.05）。VIQ及GAC与麻醉相关指标相关性均无统计学意义（表 1~3）。

表 1(Table 1)

表 1 研究对象学龄前期FSIQ与婴儿期麻醉药物暴露等因素的线性回归分析 Table 1 Linear regression for full-scale IQ (FSIQ) at preschool age and perioperative anesthetic exposure in the neonatal period Variables Univariate Multiple β 95% CI P β 95% CI P Birth gestation (week) 2.80 0.37，5.23 0.013 Weight (kg) 5.64 -0.26，11.95 0.082 DHCA time (min) -0.38 -0.66，-0.11 0.007 -0.48 -0.76，-0.22 0.003 Days of ventilation postoperatively (day) -0.81 -1.29，-0.33 0.001 -0.72 -1.16，-0.27 0.002 Days in hospital -0.19 -0.28，-0.10 0.021 PICU days -0.41 -0.77，-0.05 0.012 Days on benzodiazepines -0.41 -0.69，-0.14 0.003 -0.49 -0.88，-0.10 0.005 Benzodiazepines (mg·kg-1) per day -1.12 -2.87，0.62 0.204 Cumulative dose of Benzodiazepines (mg·kg-1) -0.08 -0.14，-0.02 0.010 -0.10 -0.17，-0.03 0.023 Days on chloral hydrate -0.94 -1.96，-0.08 0.070 Chloral hydrate (mg·kg-1) per day 0.01 -0.02，0.04 0.374 Cumulative dose of chloral hydrate (mg·kg-1) 0.01 -0.02，0.04 0.374 Days on opioids -0.46 -0.84，-0.09 0.017 Opioids (mg·kg-1) per day 0.18 -0.33，0.70 0.484 Cumulative dose of opioides (mg·kg-1) -0.01 -0.05，0.03 0.552 Ketamine use (yes/no) -1.74 -9.40，5.92 0.653 Days on ketamine -1.73 -4.17，0.71 0.162 Ketamine (mg·kg-1) per day -2.56 -5.50，0.37 0.086 Cumulative dose of ketamine(mg·kg-1) 0.11 -1.48，1.70 0.894

表 1 研究对象学龄前期FSIQ与婴儿期麻醉药物暴露等因素的线性回归分析 Table 1 Linear regression for full-scale IQ (FSIQ) at preschool age and perioperative anesthetic exposure in the neonatal period

表 2(Table 2)

表 2 研究对象学龄前期PIQ与婴儿期麻醉药物暴露等因素的线性回归分析 Table 2 Linear regression for PIQ at preschool age and perioperative anesthetic exposure in the neonatal period Variables Univariate Multiple β 95% CI P β 95% CI P Birth gestation (week) 1.10 0.27，1.93 0.041 Weight (kg) 4.34 -0.66，9.34 0.112 DHCA time (min) -0.58 -0.79，-0.37 0.002 -0.38 -0.56，-0.20 0.004 Days of ventilation postoperatively(day) -0.92 -1.49，-0.35 0.012 -0.74 -1.18，-0.30 0.016 Days in hospital -0.23 -0.38，-0.08 0.011 PICU days -0.42 -0.68，-0.15 0.013 Days on benzodiazepines -0.41 -0.69，-0.14 0.003 -0.39 0.71，-0.07 0.009 Benzodiazepines (mg·kg-1) per day -1.51 -3.28，0.25 0.094 Cumulative dose of Benzodiazepines(mg·kg-1) -0.09 -0.15，-0.03 0.029 Days on chloral hydrate -1.15 -1.86，-0.44 0.010 -1.19 -1.92，-0.46 0.020 Chloral hydrate (mg·kg-1) per day 0.01 -0.02，0.04 0.374 Cumulative dose of chloral hydrate(mg·kg-1) 0.00 -0.02，0.02 0.424 Days on opioids -0.48 -0.87，-0.09 0.027 Opioids (mg·kg-1) per day 0.18 -0.33，0.70 0.584 Cumulative dose of opioides(mg·kg-1) -0.02 -0.06，0.02 0.372 Ketamine use (yes/no) -1.14 -7.40，5.12 0.367 Days on ketamine -1.37 -3.87，1.14 0.292 Ketamine (mg·kg-1) per day -2.54 -5.52，0.44 0.116 Cumulative dose of ketamine(mg·kg-1) -1.5 -4.54， 0.449

表 2 研究对象学龄前期PIQ与婴儿期麻醉药物暴露等因素的线性回归分析 Table 2 Linear regression for PIQ at preschool age and perioperative anesthetic exposure in the neonatal period

表 3(Table 3)

表 3 研究对象学龄前期VMI与婴儿期麻醉药物暴露等因素的线性回归分析 Table 3 Linear regression for VMI at preschool age and perioperative anesthetic exposure in the neonatal period Variables Univariate Multiple β 95% CI P β 95% CI P Birth gestation (weeks) 2.30 -0.32，4.92 0.159 Weight (kg) 2.14 -0.98，5.26 0.124 DHCA time (min) -0.28 -0.52，-0.04 0.022 -0.29 -0.55，-0.03 0.013 Days of ventilation postoperatively -0.82 -1.59，-0.05 0.040 Days in hospital -0.15 -0.28，-0.03 0.018 PICU days -0.24 -0.47，-0.01 0.046 Days on benzodiazepines -0.32 -0.55，-0.08 0.033 Benzodiazepines (mg·kg-1) per day -1.68 -3.14，-0.22 0.026 Cumulative dose of Benzodiazepines (mg·kg-1) -0.09 -0.15，-0.03 0.028 -0.08 -0.14，-0.02 0.012 Days on chloral hydrate -1.35 -2.26，-0.44 0.014 Chloral hydrate (mg·kg-1) per day 0.01 -0.02，0.04 0.274 Cumulative dose of chloral hydrate (mg·kg-1) 0.01 -0.01，0.02 0.541 Days on opioids -0.31 -0.64，0.01 0.067 Opioids (mg·kg-1) per day 0.28 -0.33，0.89 0.469 Cumulative dose of opioides (mg·kg-1) -0.01 -0.06，0.04 0.562 Ketamine used (yes/no) -2.14 -8.40，4.12 0.685 Days on ketamine -1.59 -3.67，0.48 0.132 Ketamine (mg·kg-1) per day -1.94 -4.52，0.64 0.219 Cumulative dose of ketamine (mg·kg-1) 0.3 -1.54，0.84 0.612

表 3 研究对象学龄前期VMI与婴儿期麻醉药物暴露等因素的线性回归分析 Table 3 Linear regression for VMI at preschool age and perioperative anesthetic exposure in the neonatal period

婴幼儿及儿童心脏术后神经系统并发症的发生率可高达42%~67%^[4]。麻醉药物在这一过程中发挥了重要作用，它通过影响神经元细胞膜受体、神经递质、离子通道、脑血流、脑代谢等方面，对中枢神经系统产生抑制作用,造成术后记忆力、注意力、语言以及社会适应能力障碍，症状可持续数天至数周，严重者可长期存在^[5]。新生儿心脏手术镇静/镇痛药物的使用剂量和时间与多种不良结局有关。在矫正了其他已知风险因素后，这些镇静/镇痛的变量与学龄前期语言智商和GAC的相关性均无统计学意义。但是，我们发现苯二氮卓类药物的使用时间和累计剂量与全智商具有负相关，苯二氮卓类药物时间、水合氯醛药物时间与行为智商具有负相关，苯二氮卓类药物的累计剂量与VMI得分具有负相关。

行为智商反映理解和组织书面材料的能力。VMI体现知觉和运动的整合能力，VMI的缺陷会影响学龄时期书写、绘画和书面材料理解能力。虽然有统计学意义，但是苯二氮卓类与VMI的相关性大小没有临床意义。对于苯二氮卓类每改变1个mg/kg单位，VMI平均改变0.08，这在临床上是认为无意义的。苯二氮卓类药物使用天数、水合氯醛使用天数与PIQ有关，苯二氮卓类、水合氯醛药物每增加1 d，PIQ 分别降低0.49 分和1.19分。而苯二氮卓类、水合氯醛累积剂量和平均用量与PIQ相关性无统计学意义。本研究在对研究对象追踪过程中，截止到学龄前期，有20.2%患儿未能进行测量。神经认知的评估由专业的儿科心理学医生进行；他并不知道研究对象的镇痛药物使用等信息，从而控制了信息偏倚。同时，本研究也调整了与不良神经发育结局可能相关的危险因素。当然，本研究也具有一定的局限性，麻醉药物与神经发育结局的相关性并未在使用天数、使用平均剂量和累计剂量中同时出现。另外，相关性较小，我们无法证实学龄前期PIQ和VMI的微弱变化是否在临床上有意义，包括对成年时的学习、行为和社会适应能力。第二，样本量较少，混杂因素较多，无法完全排除。

镇静/镇痛药物在PICU使用频率较高，目的是降低患儿的焦虑和疼痛。焦虑和疼痛对于发育中的大脑是有害的^[6-7]。同时，婴儿期的焦虑和疼痛也会在将来引起认知和行动低下并且加剧疼痛反应^[8]。但是，近年来动物实验提示麻醉药会对婴幼儿的神经发育有负面影响，但是机制还不明确^[9]。在一些动物模型里，一些镇静药物单独或联合使用会触发发育中的大脑神经细胞凋亡。这些药物的暴露时间和剂量在神经细胞变性过程中发挥了重要作用^[10]。如果在人身上也存在这种机制，那么对于PICU的心脏手术后的患儿使用更多的镇静药物，就面临着高风险。但是，包括大脑成熟度、药物剂量和时间等问题究竟如何相互作用，效应大小问题仍未解决^[11]。一些流行病学研究发现新生儿时期的外科麻醉干预与今后的神经发育障碍和行为障碍有关^[12]。但是，是麻醉药物还是疾病本身导致的神经发育问题，目前还未有定论。Naumann等^[13]发现吸入麻醉暴露与贝利婴幼儿发展量表发育得分（第二版）具有相关性。同时也有研究表明，镇静药物与神经发育没有相关性^[14]。

综上所述，本研究作为新生儿心脏手术镇静/镇痛药物的使用对学龄前期神经发育状况的影响的前瞻性研究提示，苯二氮卓类药物时间、苯二氮卓类药物累积剂量与学龄前期FSIQ具有负相关。苯二氮卓类药物时间、水合氯醛药物时间与学龄前期PIQ具有负相关。苯二氮卓类药物累积剂量与学龄前期VMI具有负相关。VIQ及GAC与麻醉相关指标相关性均无统计学意义。需要采取针对性的措施，降低围手术期可导致神经损伤的药物因素。