肺癌是发病率及病死率较高的恶性肿瘤，2008年全球新发肺癌病例数高达161万，占所有新发癌症患者的12.7%，位居首位^[1]。2012年，因肺癌死亡占所有癌症死亡的比例为：女性26%，男性29%^[2]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总发生率的85%，通常诊断时约85%已是晚期^[3]。对晚期NSCLC，联合铂类的一线标准化疗方案有效率仅30%左右，5年生存率低于5%，中位生存时间8~10个月^[4]。两药含铂方案化疗在疗效方面已经到达平台期，增加化疗药物剂量只能导致毒性的增加，而不能改善生存^[5]。小分子靶向药物如吉非替尼和厄洛替尼的问世，给晚期NSCLC的治疗带来了新的突破。吉非替尼和厄洛替尼都是表皮生长因子受体（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它们可以进入通过与ATP竞争结合受体酪氨酸激酶的催化区抑制该信号通路，从而达到抑制癌细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的目的，最终控制肿瘤的生长、延长患者的生存时间。然而，它们的疗效是与EGFR基因是否有敏感位点突变有关的，有敏感突变的患者疗效好，而野生型的患者疗效差，这一结论被多个临床实验证实^{[8-9, 11]}。但在EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中，吉非替尼和厄洛替尼之间哪一个疗效更好、更能使患者临床获益呢？这个问题一直没有答案，本文旨在对这个问题进行初步探讨。

将2010年7月~2013年12月间在广州市胸科医院接受治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者按下列入选标准纳为研究对象。入选标准为：①分期为ⅢB~Ⅳ期（2009年AJCC分期第7版）的晚期NSCLC初治患者；②按RECIST疗效评价标准，有可评价病灶；③ EGFR基因检测为敏感突变型；④年龄为20~80岁；⑤心电图、血常规及肝肾功能等血生化检查基本正常；⑥ ECOG评分为0~2分。患者退组标准为：疾病进展（PD）；出现严重3/4级不良反应，患者不能耐受；患者强烈要求退组或失访等其他原因不能完成治疗计划者。

将入组患者随机分成两组，A组接受吉非替尼治疗，250 mg，1次/d，空腹口服，直至疾病进展。B组接受厄洛替尼治疗，150 mg，1次/d，餐前1 h口服，直至疾病进展。

毒副反应根据国际常见不良反应标准第3版评价分级。临床疗效评价参照实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST 1.1）进行评价。主要观察指标为中位无进展生存期时间（PFS），次要观察指标为总有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）等。

采用SPSS 13.0统计软件对研究数据用χ²检验和生存分析等统计方法分析，并用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，检验水准为α=0.05。

2010年7月至2013年12月间，按照入组标准，共入组ⅢB期~Ⅳ期的晚期NSCLC患者50例，其中男性20例，女性30例，平均年龄62.5岁。将患者随机分为两组，一组接受吉非替尼治疗（n=27），另一组接受厄洛替尼治疗（n=23），直至疾病进展。所有入组患者均为EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，用χ²检验对两组患者的性别、年龄、ECOG评分、分期、EGFR基因突变位点等基线特征进行比较，两组具有良好的均衡性（P>0.05，表 1）。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者的基线特征 Table 1 Baseline characteristics of the two groups Group Gefitinib Erlotinib P Gender 0.651   Male 10 10   Female 17 13 Age (Years) 0.479   < 60 12 8  ≥60 15 15 ECOG score 0.490   0-1 19 14   2 8 9 Stage 0.831   ⅢB 9 7   Ⅳ 18 16 EGFR mutation type 0.816   Exon 19 del 15 12   Exon 21 L858R 12 11

表 1 两组患者的基线特征 Table 1 Baseline characteristics of the two groups

吉非替尼组共入组晚期NSCLC患者27例，厄洛替尼组入组23例。其中吉非替尼组CR 1例、PR 14例、SD 8例、PD4例；厄洛替尼组CR 2例、PR 12例、SD 6例、PD 3例。吉非替尼组和厄洛替尼组的总有效率ORR（CR+PR）分别为：55.6%和60.9%；疾病控制率DCR（CR+PR+SD）分别为：85.2%和87.0%。两组之间的有效率和疾病控制率均无显著性差异，前者P=0.711，后者P=0.861。

吉非替尼组和厄洛替尼组的PFS分别为8.0个月（95% CI为6.1~9.9）和8.5个月（95% CI为6.9~13.1）（图 1）。厄洛替尼组的生存曲线在吉非替尼组的上方，在PFS方面略显优势，但两组之间无统计学差异（P=0.293）。在所有入组患者中，EGFR基因突变类型有：19号外显子缺失突变型、21号外显子L858R错义突变型，分别为27例、23例。其中19号外显子缺失突变型患者的PFS为10.0个月，而21号外显子L858R错义突变型患者的PFS为9.0个月，两组之间PFS无统计学差异（P=0.072，图 2）。EGFR基因19号外显子缺失突变的患者在吉非替尼组和在厄洛替尼组的PFS分别为6.5个月和13.0个月，厄洛替尼组显示出优势，但两组之间差异仍无统计学意义（P=0.149，图 3）。而在21号外显子L858R错义突变患者中，吉非替尼组的PFS为8.0个月，厄洛替尼组的PFS为9.0个月，两组之间亦无统计学差异（P=0.583，图 4）。

图 1(Figure 1)

图 1 吉非替尼组与厄洛替尼组疗效比较 Figure 1 Kaplan-Meier survival analysis of NSCLC patients treated with Gefitinib (n=27, PFS=8.0 m) and Erlotinb (n=23, PFS=8.5 m)(P=0.293, log rank).

图 2(Figure 2)

图 2 EGFR不同突变位点对EGFR-TKI疗效的影响 Figure 2 Kaplan-Meier survival analysis of NSCLC patients with Exon 19 del (n=27, PFS=10.0 m) and Exon 21L858R (n=23, PFS=9.0 m) (P=0.072, log rank).

图 3(Figure 3)

图 3 吉非替尼和厄洛替尼在EGFR基因19号外显子缺失突变患者中的疗效比较 Figure 3 Kaplan-Meier survival analysis of EGFR exon 19del NSCLC patients (n=27) treated with Gefitninb (n=15, PFS=6.5 m) and Erlotinb (n=12, PFS=10.0 m)(P=0.149, log rank).

图 4(Figure 4)

图 4 吉非替尼和厄洛替尼在EGFR基因21号外显子L858R错义突变患者中的疗效比较 Figure 4 Kaplan-Meier survival analysis of EGFR exon 21 L858R NSCLC patients (n=23) treated with Gefitninb (n=12, PFS=8.0 m) and Erlotinb (n=11, PFS=9.0 m) (P=0.583, log rank).

两组均为1/2级皮疹和腹泻，未见3/4级不良反应，没有患者因不良反应而减量或退组。吉非替尼组皮疹发生率为17/27（63.0%），腹泻的发生率为4/27（14.8%）；厄洛替尼组皮疹发生率为16/23（69.6%），腹泻发生率为3/23（13.0%）。

不管是发达国家，还是发展中国家，肺癌在男性肿瘤死因中高居首位^[6]。晚期NSCLC患者的治疗手段有限，在过去主要是以顺铂/卡铂联合第3代化疗药物的两药联合化疗方案为主，但作为一线化疗方案它们的有效率仅为30%~40%，且具有明显的骨髓抑制、恶心、呕吐等毒副反应^[7]。EGFR基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼和厄洛替尼的问世，给晚期NSCLC的治疗带来了新的突破。在过去的10年间，大量的国际多中心临床研究如IPASS研究、OPTIMAL研究等[^[8-9]均证实了EGFR-TKI在晚期NSCLC患者中疗效，吉非替尼和厄洛替尼均可以提高患者的ORR和DCR，延长患者的PFS，且不良反应小，患者耐受性好。确定了两种药物在晚期NSCLC患者中的一线治疗地位。但这种疗效并不是在所有晚期NSCLC患者中都可以看到，而是在选择人群中更为明显。Rosell等^[10]从2005年4月~2008年11月对西班牙2105例肺癌患者进行了EGFR突变筛查，发现350例患者存在EGFR突变（16.6%），突变更常见于女性患者（69.7%）、非吸烟的患者（66.6%）和腺癌患者（80.9%）（P < 0.001）。217例接受厄洛替尼治疗的患者无进展生存期为14个月，中位生存期长达27个月。因此，在为晚期NSCLC患者选择治疗方案之前，进行肿瘤EGFR突变状态检测具有一定的意义。Fukuoka等^[8]研究结果表明只有EGFR基因突变的患者才能取得临床获益，而野生型患者是不能从EGFR-TKI治疗中获益的。TRIBUTE研究亚组分析得到了相同的结果：EGFR突变状态与疗效有关^[11]。所以本研究入组的也是EGFR基因敏感突变的患者，结果显示：吉非替尼组和厄洛替尼组的总有效率ORR（CR+ PR）分别为：55.6%和60.9%；疾病控制率DCR（CR+ PR+SD）分别为：85.2%和87.0%；PFS分别为8.0个月（95% CI为6.1~9.9）和8.5个月（95% CI为6.9~13.1），与以往的临床研究结果基本一致。

在EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中，吉非替尼与厄洛替尼的疗效有没有差异呢？厄洛替尼Ⅰ期临床试验的结果提示患者最大耐受剂量为150 mg/d^[12]，推荐剂量为150 mg/d，吉非替尼的Ⅰ期临床试验中最大耐受剂量为700~1000 mg/d，而推荐剂量为250 mg/d^[13]。所以很多人认为临床上使用的厄洛替尼的剂量是其最大耐受剂量，而吉非替尼则不是，那么厄洛替尼的疗效是否会优于吉非替尼呢？Kim等^[14]的回顾性研究中纳入了342例NSCLC患者，分别接受吉非替尼及厄洛替尼治疗，两组在性别、病理类型、吸烟状况等方面有较好的配对，结果发现吉非替尼及厄洛替尼组的有效率、疾病控制率、中位生存均无明显差异。另外一项Ⅱ期研究中，96例NSCLC患者被随机分到吉非替尼治疗组与厄洛替尼组，结果也显示两组的RR及PFS差异无统计学意义^[15]。但此两项研究都是两药在化疗失败后患者中的疗效对比，而本文是在一线治疗中对两药进行对比，对比的结果显示两组之间的有效率和疾病控制率均无显著性差异。虽然厄洛替尼组的生存曲线在吉非替尼组的上方，在PFS方面略显优势，但两组之间无统计学差异（P=0.293）。

EGFR基因最常见的基因突变为19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R错义突变，约占NSCLC患者EGFR总突变的85%以上^[16]。目前关于两种不同的敏感突变患者接受EGFR-TKI治疗后的疗效差异的研究较少，本文对此进行了初步探讨，结果显示在所有入组患者中，19号外显子缺失突变型患者接受EGFR-TKI治疗的PFS为10.0个月，而21号外显子L858R错义突变型患者的PFS为9.0个月，两组之间PFS无统计学差异（P=0.072）。而EGFR基因19号外显子缺失突变的患者接受吉非替尼治疗的PFS为6.5个月，接受厄洛替尼治疗的PFS为13.0个月，虽然统计学上无差异（P=0.149），但厄洛替尼组的PFS有延长趋势。而在21号外显子L858R错义突变患者中，吉非替尼组的PFS为8.0个月，厄洛替尼组的PFS为9.0个月，两组之间亦无显著性差异（P=0.583）。

综上所述，吉非替尼和厄洛替尼均是EGFR基因敏感突变晚期NSCLCL患者有效的一线治疗方案，在一线治疗中，两种药物的疗效无统计学差异，但厄洛替尼略显优势。无论19号外显子的缺失突变还是21号外显子的L858R错义突变均可以从EGFR-TKI治疗中获益，突变位点的不同不能导致EGFR-TKI的疗效差异。另外，吉非替尼和厄洛替尼在两种不同突变位点的晚期NSCLC患者中疗效无差异（P>0.05），但对于19外显子缺失突变的晚期NSCLC患者接受厄洛替尼治疗似乎略优于接受吉非替尼治疗。